Leukämie: wie können Stammzellen helfen?

Leukämie war die erste Erkrankung bei der transplantierte Blutstammzellen als Therapie eingesetzt wurden und in vielen Fällen eine Heilung ermöglichten. Heute erhalten tausende Patienten mit Leukämie auf der ganzen Welt diese Therapie. Aber noch sind nicht alle Schwierigkeiten beseitigt. Die aktuelle Forschung versucht unser Verständnis für diese Krankheit zu erweitern und Therapien zu optimieren. Was sind die neuesten Fortschritte und welche Herausforderungen verbleiben noch?

Leukämie umfasst eine Gruppe von Blutkrebsarten, bei denen große Mengen unreifer, nicht funktionsfähiger weißer Blutzellen gebildet werden, die das Immunsystem schwächen (oder komplett blockieren).

Die aktuellen Stammzelltherapien bei schwerer Leukämie umfassen u. a. die Blutstammzelltransplantation (auch bezeichnet als hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Knochenmarktransplantation).

Tausende Leukämie-Patienten auf der ganzen Welt wurden erfolgreich mit Blutstammzelltransplantationen therapiert, doch diese Behandlungen bergen sehr große Risiken. Allerdings sind die Risiken im Laufe der Jahre deutlich geringer geworden, da die Forscher immer besser über Leukämie und Blutstammzellen Bescheid wissen.

Die Forscher wissen noch nicht, welche Genmutationen den meisten Leukämiearten zugrunde liegen. Studien zur Untersuchung der hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und der Auslöser für ihre Verwandlung in Blutkrebszellen laufen. 

Um Probleme in Verbindung mit HSC-Transplantationen gering zu halten, untersuchen Forscher derzeit neue Ansätze, z. B. Behandlungen mit Immunzellen, Möglichkeiten zum Ankurbeln der Immunität des Patienten mithilfe von Wachstumsfaktoren und Einsatz von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS).

Allgemein gibt es zu wenige HSC-Spender für Transplantationen. Die Forscher arbeiten an Wegen, wie sie mithilfe von iPS große Mengen an HSC heranzüchten können.

Unmittelbar vor der Transplantation von neuen HSC wird das Immunsystem des Patienten durch Chemotherapie komplett zerstört. Eine Herausforderung besteht weiterhin darin, die Infektionsanfälligkeit der Patienten niedrig zu halten, während die transplantierten HSC das Immunsystem des Patienten wieder aufbauen.

Inkompatibilitäten des Immunsystems des Patienten mit den transplantierten HSC von einem Spender führen zu vielen Komplikationen. Selbst wenn Spender- und Patientengewebetypen zueinander passen, können Inkompatibilitäten auftreten und zur Transplantatabstoßung oder der Graft-versus-Host-Krankheit führen, die in extremen Fällen tödlich verlaufen kann.

Leukämie ist die Bezeichnung für viele verschiedene Arten von Blutkrebs. Eine Gemeinsamkeit all dieser Formen von Leukämie ist die Produktion von zu vielen weißen Blutzellen (auch Leukozyten genannt) und dass diese leukämischen Zellen nicht naturgemäß heranreifen. Aus diesem Grund sehen sie aus wie unreife Zellen, auch Blasten genannt. Diese leukämischen Blasten sind nicht in der Lage, die Funktionen normaler, reifer Blutzellen, die Verteidigung des Köpers gegen Infektionen und Krankheiten, auszuführen. Bei den meisten Formen akuter Leukämie sammeln sich die leukämischen Blasten im Knochenmark sowie im Blut an und unterdrücken die Bildung normaler weißer Blutzellen.  Die Produktion einer übermäßigen Anzahl von Blutzellen und der Verlust der Fähigkeit Infektionen zu bekämpfen sind Gründe, warum Leukämie so schnell zu einer potenziell tödlichen Erkrankung wird, wenn man sie nicht erfolgreich behandelt.

Blood sample from a patient with acute leukaemia
Blutprobe eines Patienten mit akuter Leukämie

Leukämien werden nach dem Schweregrad der Erkrankung eingeteilt (wie rasch sie verläuft) und nach der Art der betroffenen weißen Blutzellen:

  • Akute Leukämien sind rapide wachsende Leukämien die schnell voranschreiten und deswegen sofort behandelt werden müssen; sie resultieren in einem plötzlichen Anstieg bösartiger (krebsartiger) unreifer weißer Blutzellen. Sie werden üblicherweise in akute lymphatische Leukämien (ALL) oder akute myeloische Leukämien (AML) unterteilt, je nachdem welcher Zelltyp betroffen ist.
  • Chronische Leukämien entwickeln sich langsamer und fallen oft über Jahre nicht auf, bis sie schlussendlich diagnostiziert werden. Sie werden üblicherweise in chronische lymphatische Leukämien (CLL) oder chronische myeloische Leukämien (CML) unterteilt.
  • Es gibt auch andere, seltenere Arten und Unterarten der Leukämie.

Sowohl chronische als auch akute Subtypen der Leukämie können sich schon in der frühen Kindheit entwickeln, haben jedoch eine höhere Häufigkeit in älteren Patienten.

Wie die meisten Krebsarten wird auch Leukämie durch eine Reihe seltener Mutationen (Veränderungen) in den Genen einzelner primitiver Blutvorläuferzellen verursacht. Sehr selten kann eines dieser mutierten Gene vererbt werden und dann eine genetisch bedingte Anfälligkeit für die Ausbildung von Leukämie bei der jeweiligen Person bewirken.  Andere bekannte Ursachen sind zum Beispiel radioaktive Strahlung und die Einnahme gewisser Medikamente zur Krebsbehandlung. Es wird angenommen, dass eine voll ausgeprägte Leukämie erst auftritt, wenn verschiedene Mutationen zusammentreffen und dadurch die für das Zellverhalten verantwortlichen molekularen Programme verändert werden. Eine große Anzahl von Genmutationen sind mittlerweile mit humaner Leukämie in Verbindung gebracht worden. In einigen Fällen ist es immer wieder dieselbe Mutation, die konstant zu einem bestimmten Leukämie Typus zu führen scheint. CML ist ein Beispiel für eine solche Leukämie, bei der das Wissen um solch eine sogenannte Driver-Mutation die Entwicklung eines darauf zugeschnittenen Medikaments (Gleevec) ermöglicht hat, das sehr erfolgreich und spezifisch die leukämischen Zellen in CML Patienten abtötet. In den meisten Fällen jedoch konnte man bis jetzt nicht herausfinden, welche Mutation oder Gruppen von Mutationen den tatsächlichen Krankheitsausbruch zu verantworten haben.

 

Healthy blood sample showing two white blood cells (neutrophils) and many red cells
Diese gesunde Blutprobe zeigt zwei weiße Blutzellen (Neutrophile) und viele rote Blutzellen
'Blast crisis' in chronic myeloid leukaemia
Blastenkrise in der chronisch myeloischen Leukämie

 

 

 

 

Weil viele Leukämien ihren Ursprung in mehrfachen seltenen Mutationen haben, nimmt man an, dass die erste Veränderung in eine Zelle stattfindet, die eine lange Zeit im Körper verbleiben kann. Ein Hauptkandidat für diese Art von Zellen sind daher die einfachsten Blutvorläuferzellen – auch hämatopoetische Stammzellen (HSZ) genannt.  HSZ sind dafür verantwortlich, über die gesamte Lebenszeit neue Blutzellen im Körper zu produzieren. Wenn eine Stammzelle von einer genetischen Veränderung betroffen ist, erben auch alle von ihr abstammenden Zellen, dieselbe Mutation. Es wurde gezeigt, dass CML mit einer besonderen Mutation in den HSZ beginnt. Zellen müssen jedoch eine Anzahl von Schritten durchlaufen um sich von Stammzellen in spezialisierte Zellen wie z.B. Leukozyten zu verwandeln. Mutationen können an jedem dieser Schritte auftreten. Für viele Leukämien ist wahrscheinlich eine komplexe Serie von Ereignissen verantwortlich und es ist bisher nicht klar, wo die erste wichtige Mutation stattfindet.

Eine akute Leukämie bedarf normalerweise sofortiger und intensiver Behandlung. Je nach Art von Leukämie und Zustand des Patienten umfassen Behandlungsmethoden unter anderem Chemotherapie, Steroide oder aufwendigere Verfahren wie hochdosierter Chemotherapie und einer darauf folgenden Transplantation gesunder Blutstammzellen.

Two acute lymphocytic leukemia patients who are receiving chemotherapy; they are demonstrating some of the procedures used with chemotherapy
Zwei Patienten mit akuter Leukämie die Chemotherapie erhalten; sie demonstrieren einige der Prozeduren die in der Chemotherapie genutzt werden.

Hochdosierte Chemotherapie ist die derzeit effektivste Methode leukämische Zellen abzutöten und sie kann einige Patienten dauerhaft heilen. Allerdings schädigt sie auch die verbleibenden blutproduzierenden Zellen im Knochenmark. Um diese Zellen zu ersetzen, erhalten die Patienten hämatopoetische Stammzelltransplantate. Die Zellen für das Transplantat können vom Blut oder Knochenmark eines gesunden Spenders gewonnen werden. Genau genommen enthält ein Transplantat nicht nur hämatopoetische Stammzellen sondern auch andere wichtige Immunzellen, die dabei helfen leukämische Zellen zu beseitigen und die Blutproduktion wiederherzustellen. Auch die Zellen des Patienten selbst können manchmal für die Transplantation verwendet werden – vorausgesetzt es ist möglich, genügend gesunde Zellen zu sammeln bevor die Transplantation stattfindet. Sollte ein fremder Spender benötigt werden, müssen gewisse Gewebemerkmale mit denen des Empfängers übereinstimmen oder die erhaltenen Spenderzellen werden vom Immunsystem des Empfängers angegriffen und das Transplantat abgestoßen.

Intensive Chemotherapie mit darauffolgender HSZT ist sehr effektiv bei der Behandlung vieler Arten der akuten Leukämie. Allerdings ist die Behandlungsmethode risikoreich, mit der Möglichkeit beträchtlicher Nebenwirkungen, erhöhter Sterblichkeit und ausgeprägten Nachwirkungen in Langzeit-Überlebenden, insbesondere bei Kindern. Deshalb wird diese Art der Stammzelltransplantation nur angewendet, wenn eine Standarddosis der Chemotherapie allein die Krankheit nicht erfolgreich beseitigen kann.

Trotz des großen Erfolgs von hämatopoetischen Stammzelltransplantationen kann die Verwendung von fremden Spender-Zellen erhebliche Nebenwirkungen aufweisen:

Infektionen – Transplantierte Stammzellen brauchen Zeit um die dringend benötigten neuen Blutzellen für den Körper herzustellen. Der Patient ist während dieser Zeit anfälliger für Infektionen aufgrund der verzögerten Wiederherstellung des Immunsystems. Sorgfältige Beobachtung, beschränkter Umgang mit anderen Personen und vorbeugende Behandlung mit Antibiotika können dabei helfen, das Infektionsrisiko zu senken.

Graft-versus-Host-Reaktion (auch: Transplantat-Wirt-Reaktion, GvHR) – Diese Komplikation tritt auf wenn Spenderzellen das Gewebe des Patienten angreifen. Symptome umfassen Hautausschläge, Durchfall, Blasen und Fieber. Die Graft-versus-Host-Reaktion ist eine sehr schwerwiegende Komplikation und kann lebensgefährlich sein. Das Risiko, eine GvHR zu entwickeln, ist geringer je ähnlicher die Gewebsmerkmale der Zellen des Spenders denen des Empfängers sind – das heißt je kompatibler der Spender ist. Daher sind Geschwister als Spender am besten geeignet. Andere Strategien versuchen, die GvHR zu verhindern, indem sie das Immunsystem des Patienten mit Medikamenten unterdrücken oder gewisse weisse Blutzellen (Lymphozyten) aus dem Transplantat entfernen bevor sie es für den Patienten verwenden.

Wissenschaftler und Mediziner untersuchen verschiedene Wege aktuelle Transplantationsmethoden zu verbessern um diese Limitationen zu beseitigen. Eine weitere Herausforderung ist der Mangel an kompatiblen Spendern. Verschiedene Organisationen arbeiten daran, die Anzahl registrierter freiwilliger Spender zu erhöhen.

Hochdosierte Chemotherapie, mit der Patienten vor der Verabreichung eines Transplantats behandelt werden, zerstört nicht nur bösartige leukämische Zellen sondern auch gesunde Knochenmarkszellen. Neuartige Formen der Transplantation – auch mini-Allo(Fremd)transplantate oder reduzierte Intensitäts-Allotransplantate genannt – wurden entwickelt um Risiken zu mindern. Diese Behandlungsmethoden ermöglichen eine Dosissenkung bei der Chemotherapie, die dabei hilft, einen zu großen Schaden am Knochenmark zu vermeiden. Stattdessen werden Spenderimmunzellen mit den Spenderblutzellen mittransplantiert, welche die verbleibenden leukämischen Zellen des Patienten angreifen und beseitigen. Dies nennt man auch eine Graft-versus-Leukämie-Reaktion (GvL). Diese Art von Transplantation ist weniger aggressiv und weist weniger Nebenwirkungen auf als andere, allerdings verbleiben auch hier einige ernste Risiken wie zum Beispiel die GvHR.

Derzeit werden zahlreiche neue Methoden die helfen sollen GvHR zu vermeiden, in der Klinik getestet. Spezielle Immunzellarten (regulatorische T-Lymphozyten), die eine unterdrückende Wirkung auf das Immunsystem ausüben, können verabreicht werden. Dies soll die Spenderimmunzellen davon abhalten, das Gewebe des Patienten anzugreifen. Alternativ gibt es auch Versuche, selektiv all jene Immunzellen vom Transplantat zu entfernen welche die GvHR hervorrufen können.

Des weiteren wird an Möglichkeiten geforscht, die Zeit bis zur vollständigen Regeneration des Immunsystems des Patienten nach einem Stammzelltransplantat zu verringern. Eine Option ist dabei die Behandlung des Patienten mit Proteinen, auch Wachstumsfaktoren genannt, die speziell die Produktion der gewünschten Immunzellen steigern, die dabei helfen Infektionen abzuwehren. Auch dies kann das Infektionsrisiko für den Patienten während der Genesung mindern.

Die Stammzellforschung ist ein rasch voranschreitendes Fachgebiet. Neue Technologien, wie zum Beispiel induzierte pluripotente Stammzellen (IPS) werden heute schon dazu eingesetzt Leukämie im Labor zu untersuchen. Sie bieten ein leistungsstarkes Werkzeug um große Mengen leukämischer Zellen im Labor herzustellen. Wissenschaftler können dabei mehr über die Krankheit lernen und neue spezifische Therapien entwickeln. In Zukunft könnten auch neue Methoden für die labor-basierte Produktion von hämatopoietischen Stammzellen verfügbar werden, die man für die Transplantation verwenden kann. Dies könnte dabei helfen, den Mangel an Knochenmarksspendern und die Schwächen derzeitiger Transplantationsmethoden auszugleichen.

Dieses Factsheet wurde erstellt von Christine Weber und geprüft durch Connie Eaves und Linda Barber.
Übersetzung ins Deutsche von Christine Weber.

Bildquellen:

Blut bei chronischer myeloischer Leukämie von Junia Melo/Wellcome Images.

Gesundes Blut von Spike Walker/Wellcome Images.

Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie von CDC/ Stacy Howard.

Blutprobe bei Akuter Leukämie von Wellcome Images.

Leukämie Patienten die Prozeduren der Chemotherapie demonstrieren von Bill Branson.


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