Regenerando El Timo

Nuestro organismo necesita al sistema inmunitario para defenderse de las infecciones a lo largo de la vida. El timo juega un papel importante en la función del sistema inmunitario, pero el timo involuciona y se hace menos eficiente con la edad, y también puede dañarse con ciertos tratamientos médicos. Cómo puede la investigación en células madre ayudarnos a regenerar o reemplazar el timo cuando se ha dañado y cuándo sería útil esto?

Nuestro sistema inmunitario elimina las infecciones con un tipo de glóbulos blancos especializados llamados ‘células T’, que se generan en un órgano llamado timo.

El timo es, por consiguiente, esencial para la función del sistema inmunitario.

Con la edad, el timo degenera, y reduce su tamaño y su capacidad para producir células T necesarias para combatir las infecciones. Hasta el momento, hay muy pocas terapias disponibles para mejorar o restaurar la función del timo.

Sin embargo, si los científicos fueran capaces de regenerar el timo, esto podría ayudar a mejorar la función del sistema inmunitario, así como a tratar patologías que afectan al timo, como el síndrome DiGeorge.

Debido a que el timo es esencial para mantener la función del sistema inmunitario, actualmente los científicos están intentando entender cómo pueden utilizar las células madre para reparar o regenerar este órgano.

Algunos científicos han demostrado que las ‘células progenitoras’ (similares a las células madre) del timo de un ratón, trasplantadas en un ratón que no tiene timo, son capaces de  desarrollar un timo completo funcional.

Actualmente, los científicos están investigando:

  1. Cómo generar tejido tímico en el laboratorio para trasplante y
  2. Diversas formas de estimular la regeneración del timo tras sufrir un daño o degeneración por la edad.

Gran parte de la investigación sobre la utilidad de las células madre como una herramienta potencial para reparar y regenerar el timo se ha realizado en ratones. Determinar si estos descubrimientos funcionan de la misma forma en humanos es parte de la investigación actual y uno de los principales retos para los científicos. Por ejemplo, antes de poder investigar si las células progenitoras del timo humano pueden generar un timo completo funcional cuando son trasplantadas, los científicos han de encontrar la forma de cultivar en el laboratorio estas células progenitoras, para expandirlas y generar un número suficiente de células para su posterior trasplante.

Acerca del timo

El timo es el órgano donde se genera un tipo especial de glóbulos blancos llamados linfocitos T o células T. Sin células T, nuestro cuerpo no se puede proteger de las infecciones y tampoco puede controlar eficientemente la aparición de células anormales, como las células tumorales.

El envejecimiento natural del individuo provoca la involución del timo, y este órgano también puede dañarse por causas genéticas, infecciones crónicas y algunos tratamientos médicos.

Si el timo no funciona correctamente, nuestro sistema inmunitario no genera suficientes células T para protegernos de las infecciones, lo que se denomina inmunodeficiencia; o si el timo genera células T que atacan a las células de nuestro propio cuerpo se induce lo se llama autoinmunidad.

En pacientes con el síndrome genético DiGeorge el timo no se desarrolla correctamente, por lo que es mucho más pequeño, o puede incluso estar completamente ausente, lo que induce una inmunodeficiencia severa y enfermedades autoinmunes.

Algunos tratamientos médicos pueden también dañar el timo como efecto secundario. Por ejemplo, la quimioterapia y la radioterapia, que se utilizan comúnmente en el tratamiento de varios tipos de tumores hematológicos, como las leucemias y los linfomas, no sólo eliminan las células T maduras, sino también dañan de modo significativo el timo.

Es, por tanto, necesario recuperar completamente la función del timo para poder generar nuevas células T después de un trasplante de médula ósea. Sin embargo, la recuperación de la función del timo es muy lenta y se retrasa considerablemente en muchos pacientes, lo que se asocia con un incremento en el riesgo de infecciones y un pronóstico clínico poco favorable.

Hasta el momento hay muy pocas terapias clínicamente comprobadas para mejorar o restaurar la función del timo; sin embargo, hay muchas otras opciones que están siendo investigadas:

  1. Una de las terapias actualmente disponibles es el trasplante del timo, que es muy eficiente en deficiencias genéticas como el síndrome DiGeorge. Sin embargo, este tratamiento es sólo posible en pacientes que carecen totalmente de timo o de células T, ya que las propias células T del paciente receptor pueden atacar y rechazar el trasplante. Actualmente, sólo los fragmentos de timo, obtenidos como producto de desecho en intervenciones de cirugía cardíaca de pacientes pediátricos menores de un año pueden ser usados para trasplantes.
  2. La proteína llamada ‘Interleucina-22’ puede ayudar a la recuperación del timo que ha sido dañado por quimioterapia o radiación. Actualmente está en marcha un ensayo clínico en fase II que investiga el uso de esta proteína en pacientes que han rechazado un trasplante de médula ósea. El número de nuevas células T generadas en estos pacientes después del tratamiento es el criterio que se utiliza para evaluar si el tratamiento es capaz de mejorar la función del timo.
  3. Otra proteína llamada ‘Interleucina-7’ ha mostrado resultados muy prometedores promoviendo la regeneración del sistema inmunitario en varios modelos pre-clínicos, así como la recuperación del número de células T en estudios clínicos. Sin embargo, el efecto directo de esta proteína en la regeneración del timo en humanos aún no ha sido investigado en detalle.
  4. Varios estudios clínicos han mostrado resultados prometedores utilizando la Hormona de Crecimiento para mejorar la regeneración del timo.
  5. Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que inhibir la producción de hormonas sexuales (hormonas esteroideas), ya sea por medios químicos o quirúrgicos, puede promover el crecimiento del timo, lo que induce un incremento en la producción de células T.

Los investigadores han demostrado que el timo de ratón contiene células madre o células progenitoras (células parecidas a las células madre), que pueden generar un timo al ser trasplantadas.

También se están investigando estrategias para estimular la regeneración del propio timo, así como para poder generar tejido tímico por ingeniería para su posterior trasplante. Hay varios tipos de células madre y diferentes estrategias que se están investigando:

1. Utilizar células madre del timo

Cuando las células progenitoras del timo de un ratón son trasplantadas en otro ratón, estas células son capaces de generar un timo funcional capaz de producir células T. Es necesario seguir investigando para determinar si también existen células progenitoras en el timo humano con la misma función regeneradora. Además, antes de que esta estrategia pueda utilizarse clínicamente, hay que encontrar la forma de cultivar estas células madre del timo en el laboratorio, para poder expandirlas y generar el número necesario para su uso en trasplantes.

2. Utilizar células madre pluripotentes

Los científicos han logrado generar en el laboratorio células similares a las células del timo a partir de células madre pluripotentes tanto de ratón como de humanos. La posibilidad de optimizar estos estudios para expandir en el laboratorio células idénticas a las células del timo, sería un paso importante para la generación en el laboratorio de tejido de timo humano para trasplantes. Una estrategia prometedora para solucionar el problema del rechazo inmunitario del tejido tímico trasplantado consiste en la generación de células madre pluripotentes inducidas a partir de las células del propio paciente, que se utilizan a su vez para generar células del timo.

The image shows a thymus organoid, which is a small ball of cells capable of forming a thymus when transplanted.  Thymus cells are stained purple.
Fotografía de un organoide de timo teñido con Hematoxilina y Eosina. Las células del timo están teñidas de morado oscuro y las células de color rosa claro son células del riñón. Fotografía cortesía de Nick Bredenkamp.

3. Reprogramar células de otros tejidos

Los investigadores han logrado generar en el laboratorio células ‘pre-T’ (las células que se convertirán en células T) humanas, a partir de células progenitoras de la sangre. El trasplante de estas células en ratones ha dado lugar a resultados prometedores que demuestran una aceleración  de la regeneración del sistema inmunitario tras el trasplante de médula ósea. Las células pre-T se trasplantan en el momento de la terapia y maduran para convertirse en células T en el cuerpo del paciente.

Otras investigaciones recientes Científicos también han encontrado la forma de convertir en el laboratorio células de tejido conectivo, llamadas fibroblastos, en células progenitoras del timo, mediante un proceso llamado reprogramación celular. Cuando estas células se trasplantan en un ratón son capaces de generar un timo funcional, que soporta la producción normal de células T. Si esta estrategia también funcionara con células humanas, estas células reprogramadas representarían una fuente alternativa de células del timo para trasplantes.

Los científicos están utilizando también estas células reprogramadas generadas en el laboratorio para investigar y entender cómo funciona el timo, y buscar estrategias para generar un timo o un mini-timo (denominado organoide) en el laboratorio, que puedan ser trasplantados o utilizados para probar nuevos medicamentos.

Se espera que con el tiempo y recursos adicionales, los científicos puedan desarrollar estrategias eficientes para restaurar la función del timo en pacientes con diversas patologías.

Los investigadores han logrado generar por primera vez un órgano complejo y completamente funcional en un animal vivo a partir de células trasplantadas generadas en el laboratorio. Estos investigadores generaron en el animal un timo el órgano localizado justo encima del corazón encargado de producir las células del sistema inmunitario llamadas células T, que son necesarias para combatir las infecciones. Este logro puede ayudar en el futuro al desarrollo de órganos artificiales generados en el laboratorio para su uso en trasplantes.

Esta hoja informativa fue creada por Amanda Holland, Emma Kemp, Cathy Southworth y Amy Hansen, y revisada por Clare Blackburn y Marcel R.M. van den Brink.

Versión al español traducida por Alberto Briones León y María L. Toribio.

Imágenes y videos

Ilustración mostrando la ubicación del timo en el cuerpo humano © Cameron Duguid (CC BY 3.0)

Organoide de timo teñido con Hematoxilina y Eosina © Nick Bredenkamp.

Animación ‘Dentro del timo’ describiendo la función del timo © Cameron Duguid, Clare Blackburn, Emma Kemp, Cathy Southworth y Paul Rouse. (CC BY 3.0)

Video ‘Timo artificial’ describiendo la generación de un timo en el laboratorio por el grupo de Clare Blackburn © Consejo de Investigación Médica