Maladie du motoneurone : Comment les cellules souches pourraient-elles aider ?

La maladie du neurone moteur (motoneurone) est une affection neurologique dégénérative rare mais très grave. Les  traitements actuels peuvent atténuer les symptômes mais il n’existe aucun remède. Comment les cellules souches pourraient-elles aider?

Plusieurs affections différentes dues à la détérioration des cellules nerveuses (neurones) qui contrôlent nos muscles sont regroupées sous le nom de maladie du motoneurone (MMN). Il n’existe à présent aucun remède pour la MMN, la majorité des traitements se concentrent donc sur le soulagement des symptômes pour améliorer la qualité de vie des patients.

Environ 10% des MMN sont transmis des parents aux enfants. Les causes de la majorité des MMN (90%) sont encore inconnues.

De nombreuses cellules du cerveau jouent un rôle de soutien des neurones et les aident à fonctionner. Un nombre croissant de preuves suggère que les motoneurones risquent d’être endommagés si ces cellules de soutien deviennent dysfonctionnelles.

Les chercheurs utilisent les cellules souches pour développer des méthodes de culture de neurones et d’autres cellules en laboratoire comme moyen de recréer (ou ‘modéliser’) une MMN. Ceci leur permet d’étudier et découvrir les causes des lésions neuronales et ce qui pourrait les prévenir.  Les systèmes modèles à base de cellules souches sont aussi très utiles pour sélectionner de nouveaux médicaments et tester la sécurité et l’efficacité de nouveaux traitements.

Les cellules souches sont aussi utilisées pour traiter des patients atteints de MMN. Elles pourraient aider à réguler les réponses immunitaires nocives, voire même produire des facteurs de croissance qui permettraient aux neurones de survivre et de se réparer eux-mêmes.

Les chercheurs ont une connaissance assez réduite de la MMN du fait de son caractère complexe et à multi-facettes. Cette complexité signifie aussi que les traitements de la MMN doivent corriger simultanément de nombreuses altérations de l’organisme pour éviter d’autres lésions du système nerveux.

Réparer les lésions provoquées par la MMN sera un défi encore plus important à relever. Les chercheurs étudient la façon dont les cellules souches pourraient être utilisées pour réparer le système nerveux en produisant de nouveaux neurones et cellules de soutien. Pour restaurer sa fonction, ces nouvelles cellules devront aussi correctement intégrer le réseau des cellules qui constituent le système nerveux.

Human neural stem cells

Le terme maladie du motoneurone (MMN) englobe plusieurs conditions différentes toutes affectant les cellules nerveuses appelées neurones moteurs. Les neurones moteurs (motoneurones) sont présents dans le cerveau et la moelle épinière. Leur rôle consiste à relayer les signaux du cerveau vers l’ensemble des muscles du corps pour contrôler les mouvements. Dans le cas de la MMN, la détérioration des motoneurones interrompt ces signaux, conduisant à une paralysie progressive. Les patients peuvent souffrir d'une variété de problèmes tels que réflexes incontrôlables, raideur musculaire, troubles de l’élocution, difficultés à avaler et même respirer. Au fil du temps, les muscles commencent à faiblir, les symptômes empirent progressivement.

La forme la plus commune de MMN est la sclérose latérale amyotrophique (SLA), qui représente environ 60-70% de tous les cas. Elle est généralement connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig aux Etats-Unis, et maladie de Charcot en France, du nom du médecin qui l’a décrite au 19eme siècle.

Certaines formes de MMN sont héréditaires, elles touchent plusieurs membres d’une même famille. Environ 10% de MMN entre dans cette catégorie. Par exemple, une première cause génétique de MMN identifiée est la mutation (changement) du gène appelé superoxyde dismutase 1 (SOD1), catégorisée «SLA familiale». Cette forme familiale de la maladie affecte les patients exactement de la même façon que les autres formes de SLA.

La majorité des MMN ne sont pas héritées et les causes de la maladie ne sont pas connues. Ces MMN non héréditaires, dites «sporadiques», sont peut-être causées par une combinaison de changements génétiques et l'environnement et mode de vie du patient. Les scientifiques pensent que les neurones moteurs cessent de fonctionner non seulement en raison de changements dans les cellules elles-mêmes, mais aussi à cause de dommages dans l’entourage immédiat des neurones moteurs dans le corps. Il est établi que d'autres types de cellules présentes dans le système nerveux pouraient également jouer un rôle.

A présent il n'existe aucun remède pour la maladie du motoneurone. Les traitements actuels se concentrent sur le soulagement des symptômes pour améliorer la qualité de vie des patients. Le seul traitement disponible affectant la progression de la maladie est le médicament riluzole, mais ses effets sont très limités. Les scientifiques sont à la recherche de traitements plus efficaces.

Nous savons très peu de choses sur comment et pourquoi les neurones moteurs sont endommagés et dégénèrent dans les MMN. De nombreux facteurs semblent être impliqués dans l'apparition et la progression de cette maladie. Pour guérir les patients, un traitement devra se pencher sur la plupart des changements nuisibles qui se produisent dans le corps

Les chercheurs étudient maintenant les cellules souches pour en savoir plus sur ce qui va mal dans les MMN et déterminer si elles peuvent être utilisées dans de nouveaux traitements. Il existe différents types de cellules souches offrant différentes possibilités de recherche et de thérapies.

Utiliser les cellules souches pour étudier et comprendre les MMN
Les motoneurones affectés par les MMN sont situées dans le cerveau et la moelle épinière. Il est donc très difficile d'étudier la maladie chez les patients, ou d’obtenir des échantillons de cellules endommagées pour un examen plus approfondi en laboratoire. En 2008, une équipe de scientifiques de l'Université de Harvard aux Etats-Unis a utilisé des cellules de la peau d'un patient atteint de la SLA pour aborder ce problème. Les chercheurs ont d'abord transformé les cellules de peau en cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) - des cellules souches cultivées en laboratoire qui se comportent comme des cellules souches embryonnaires et ont la capacité de produire toutes les différentes cellules de l'organisme. Ils ont ensuite utilisé les cellules iPS pour générer des motoneurones qui ont montré des signes de la SLA. Beaucoup d'autres chercheurs ont depuis développé des motoneurones de la même façon.

Ces motoneurones cultivés en laboratoire fournissent un outil efficace pour étudier les cellules humaines dans les conditions de la maladie, pour trouver de nouveaux indices sur ce qui fonctionne mal chez ces cellules et examiner comment elles s'influencent mutuellement ou sont affectées par d'autres types de cellules dans leur environnement. Les chercheurs peuvent utiliser des cellules issues de plusieurs patients pour explorer les différences et les similitudes entre les différentes formes de MMN. La capacité de générer un grand nombre de motoneurones permet également aux scientifiques de tester des médicaments potentiels pour traiter la maladie.

Utiliser les cellules souches en tant que traitement
Bien que certains types de cellules souches peuvent être utilisés pour cultiver des motoneurones en laboratoire, les scientifiques pensent que seulement  greffer de neurones cultivés en laboratoire chez des patients ne se révélera pas le moyen le plus efficace de traiter la SLA. Les cellules transplantées devraient remplacer deux groupes de motoneurones touchés par la maladie (dans le cerveau et dans la moelle épinière) et également créer les bonnes connexions dans les circuits complexes qui relient les muscles au cerveau. Parce que beaucoup de facteurs contribuent aux dégâts des motoneurone dans la MMN, il est également possible que les cellules saines transplantées s’abîment aussi rapidement.

Pour toutes ces raisons, les scientifiques estiment que beaucoup plus de recherche en laboratoire est nécessaire avant de passer à des essais cliniques avec la transplantation de motoneurones cultivées en laboratoire. Les chercheurs étudient actuellement quels types de cellules souches pourraient être utilisés pour aborder les différents aspects de cette maladie. Il est probable qu’une combinaison d'approches sera nécessaire, car un traitement efficace devra accomplir un certain nombre de choses:

  • Protéger les motoneurones présents du patient, soutenir leur croissance et encourager l’augmentation du nombre de motoneurones sains
  • Corriger les conditions nuisibles dans l'environnement qui entoure les motoneurones dans le corps
  • Cibler non seulement la moelle épinière, mais aussi les points de connexion entre les motoneurones et les muscles eux-mêmes, pour permettre aux neurones de transporter des signaux vers et à partir du muscle.

Plusieurs types de cellules souches sont actuellement testés pour leur capacité à surmonter ces problèmes, y compris les cellules souches embryonnaires et les cellules souches mésenchymateuses. Des cellules appelées «cellules progénitrices neurales» sont également étudiées, elles sont responsables de la production des nouveaux neurones dans le corps. Parmi les cellules les plus prometteuses à ce jour sont les cellules souches de la moelle épinière car elles peuvent produire à la fois des motoneurones et des cellules appelées cellules gliales. Les cellules gliales sécrètent la plupart des protéines dites facteurs de croissance qui aident les motoneurones a se développer. 
Il serait peut-être également possible d'utiliser des cellules non neuronales, comme les cellules gliales, pour éviter l’endommagement progressif  des motoneurones et favoriser la réparation en fournissant une version de la protéine SOD1 qui fonctionne correctement, ce qui fait défaut pour certaines MMN.

En résumé, bien que les cellules souches soient déjà très utiles dans la recherche sur les MMN, il n'existe actuellement aucun traitement de cellules souches approuvés pour ces maladies. L'utilisation de cellules souches dans de futurs traitements pourrait nous donner l'occasion de traiter un grand nombre, sinon la totalité des causes sous-jacentes de la MMN et aider le corps à rétablir ses propres capacités de guérison. Cependant, d'autres recherches sont nécessaires pour établir quels types de cellules souches peuvent être en mesure d'aider et comment elles pourraient être utilisées pour fournir des traitements sûrs et efficaces.

 

Des études en laboratoire suggèrent que à l'avenir certains types de cellules souches seront peut-être efficaces pour le traitement de la SLA. Par exemple, les chercheurs ont transplanté des cellules souches mésenchymateuses ou des cellules progénitrices neurales chez des souris aux  motoneurones endommagés tels que ceux trouvés dans la SLA. Les études sur chacun de ces types de cellules montrent que la maladie progresse plus lentement chez ces animaux, ils ont moins de perte de motoneurones, et leur durée de vie s'améliore. 
Des cellules progénitrices neurales humaines ont été génétiquement modifiées pour libérer un facteur de croissance qui aide les motoneurones à se développer mais également, il a été démontré, à protéger les motoneurones chez les rats. En outre, la recherche avec de larges animaux et des patients humains a montré qu'il est possible de transplanter dans la moelle épinière en toute sécurité ces cellules modifiées .

Achevé en Juin 2012, un essai clinique au stade précoce à examiné la sécurité d’injecter des cellules souches de la moelle épinière humaine directement dans la moelle épinière de patients atteints de SLA. Douze patients ont participé à l'essai et aucun d'entre eux n’a eu de réactions indésirables au traitement. C'est une première indication prometteuse de la faisabilité d'une telle approche. Plus de recherche est maintenant nécessaire pour déterminer sur ce qui arrive aux cellules transplantées une fois dans la colonne vertébrale et leur efficacité à aider à réparer les dommages.

This factsheet was created by Christine Weber, updated by Chen Zhao and Nina Rzechorzek and reviewed by Rebecca Devon, Belinda Cupid and Laura Stephenson.

Lead image of human neural stem cells courtesy of the Anne Rowling Regenerative Neurology Clinic. Picture of motor neurons made from iPS cells by Gist Croft and Mackenzie Weygandt and winner of the 2009 Olympus BioScapes Digital Imaging Competition®.