Terapie a base di cellule staminali e neuropatologie: qual è la verità?

Pubblicato: 
2 Mag 2013
Da: 
Roger Barker

In questo periodo, diverse dichiarazioni hanno suggerito che le cellule staminali possano già essere impiegate oggi nel trattamento di persone affette da neuropatologie. Ma cosa si sa veramente di queste terapie e come interpretare queste dichiarazioni?

 

C’è molto entusiasmo sulla possibilità di utilizzare cellule staminali per il trattamento di neuropatologie ad oggi incurabili – che si tratti di malattie neurodegenerative ad insorgenza tardiva come il morbo di Parkinson (MP), di patologie infiammatorie ad insorgenza più precoce come la sclerosi multipla o di malattie metaboliche innate. Sebbene questo entusiasmo sia comprensibile, è anche fin troppo facile che esso si trasformi in un infondato ottimismo che spiani la strada verso una prematura applicazione di tali trattamenti in ambito clinico, dove pazienti disperati e le loro famiglie sono spesso inclini a sottoporsi a qualsiasi intervento.

Sostituire le cellule nervose: cosa sappiamo delle terapie a base di cellule staminali per il trattamento di neuropatologie?

Innanzitutto è importante chiarire di che tipo di cellule staminali si sta parlando e focalizzare gli obbiettivi terapeutici che ci si prefigge di raggiungere tramite l’utilizzo di queste cellule. Ad esempio, in ematologia da anni si effettuano trapianti di cellule staminali in quanto queste cellule possono essere impiegate molto efficacemente per ricostituire il midollo osseo di pazienti affetti da leucemia. In questo caso l’idea alla base è semplice – sono rimosse tutte le cellule del midollo osseo, comprese quelle malfunzionanti e cancerose, ed in seguito si ricostituisce il sistema partendo da cellule staminali nuove e non compromesse dalla patologia pre-esistente. Nel caso di malattie che colpiscono il sistema nervoso l’idea generale è di utilizzare cellule staminali per tentare di rimpiazzare le cellule nervose che sono degenerate a causa della malattia, come i neuroni dopaminergici nel morbo di Parkinson. Però, prima di passare alla clinica bisogna aver dimostrato che:

  • le cellule staminali che si intende utilizzare riescano a diventare autentici  neuroni funzionanti del tipo desiderato. Ad esempio, neuroni dopaminergici della sostanza nera nel caso del morbo di Parkinson, neuroni striatali – quindi DARPP-32 positivi - nel caso della malattia di Huntington, etc ... ;
  • le caratteristiche e proprietà funzionali di questi neuroni derivati da cellule staminali devono essere costantemente riprodotte in laboratorio (idealmente in più di un laboratorio);
  • questi neuroni derivati da cellule staminali devono essere in grado di sopravvivere a lungo nei modelli animali della malattia dopo il trapianto e apportare benefici all’ animale;
  • le cellule staminali una volta trapiantate non devono proliferare in maniera anomala e dare origine a tumori.

Finora i requisiti sopraelencati sono stati soddisfatti unicamente da neuroni derivati da cellule staminali embrionali o iPS (cellule staminali pluripotenti indotte), soprattutto per il Parkinson. I dati ottenuti, però,  non sono ancora della qualità sufficiente per passare alla clinica. Il problema è che questi neuroni derivati da cellule staminali, anche se possiedono alcune delle caratteristiche dei neuroni dopaminergici che muoiono nel Parkinson, non sono ancora sufficientemente differenziati e maturi per formare le giuste connessioni nei circuiti nervosi dell’ospite, connessioni che sono necessarie per il ripristino di una corretta attività cerebrale. In assenza di queste proprietà, tali cellule mancano di una vera autenticità e non ci si può aspettare che se trapiantate riescano a migliorare le condizioni cliniche dei pazienti.

Per altri tipi di cellule staminali - come le cellule staminali mesenchimali - le prove che queste cellule riescano a diventare neuroni autentici e del tipo necessario per il trattamento di una specifica neuropatologia sono ancora più incerte. Non è più accettabile affermare che alcune cellule siano neuroni solo perché “vi assomigliano”. E’ necessario dimostrare rigorosamente non solo che queste cellule derivate “assomigliano a neuroni”, ma soprattutto che possiedano tutte le proprietà essenziali del sottotipo neuronale desiderato e che funzionino come neuroni: ovvero siano elettricamente eccitabili, rilascino l’appropriato neurotrasmettitore, presentino il corretto profilo di espressione genica, siano in grado di formare strutture proprie dei neuroni come i processi dendritici e le sinapsi e producano miglioramenti funzionali una volta trapiantati in modelli animali di malattia. Proprio in questi giorni si sentono dichiarazioni stravaganti sulle caratteristiche e proprietà di queste cellule (staminali mesenchimali), basate solo su un numero estremamente esiguo e insufficiente di prove sperimentali. E queste dichiarazioni possono portare a trial clinici scientificamente infondati.

In quali altri modi le cellule staminali possono essere impiegate per il trattamento di disturbi neurologici?

Oltre che per creare eventuali neuroni da trapiantare, le cellule staminali possono essere usate anche in altri modi. Possono, ad esempio, essere di aiuto alle cellule malate controllando e regolando le loro funzioni. Infatti, molti citano queste potenziali applicazioni come ragione per cui alcuni tipi di cellule staminali - ad esempio le cellule staminali mesenchimali - potrebbero essere utili nel trattamento di svariate neuropatologie. Ad esempio, nella sclerosi multipla trapianti di cellule staminali mesenchimali potrebbero produrre sostanze in grado di favorire la sopravvivenza o il recupero dei neuroni danneggiati, o ridurre i processi infiammatori tipici di questa malattia. Queste proprietà potrebbero rivelarsi un approccio prezioso indipendentemente dalla possibilità (non dimostrata) che le cellule staminali mesenchimali diventino neuroni. Sulla base di queste evidenze molto lavoro è stato fatto e continua ad essere fatto in laboratorio con questo tipo di cellule staminali ma al momento non vi è nulla di dimostrato che funzionino nelle malattie neurologiche. Detto questo non significa che non si stia facendo ricerca di buona qualità in quest’area e con questo tipo di cellule staminali. Infatti, sono stati condotti un numero consistente di studi - accuratamente pianificati e finanziati attraverso canali appropriati - per verificare che tale approccio sia praticabile in clinica e sia ben tollerato dai pazienti.

Tuttavia questi trial accurati e precisi si perdono tra una massa di altri studi che appaiono in rete - raramente pubblicati su riviste scientifiche accreditate - che dichiarano benefici ottenuti applicando terapie a base di cellule staminali per una gran varietà di patologie. Questo purtroppo sfocia nell’avvio di sperimentazioni cliniche prive di rigore e credibilità.

Come si possono sviluppare terapie sicure ed efficaci?

"Una terapia sperimentale deve seguire un percorso ben definito affinché se ne possa riconoscere il valore"

Lo sviluppo e la traslazione clinica di ogni terapia sperimentale devono seguire un percorso ben definito affinché se ne possa riconoscere il valore. Innanzitutto, prima ancora di prendere in considerazione la traslazione clinica di un trattamento, si deve dimostrare in laboratorio che il trattamento proposto abbia una razionalita’, funzioni e come funzioni. Se il trattamento è sicuro ed efficace a livello pre-clinico, allora deve essere validato su un piccolo numero di pazienti in un trial clinico di fase I che ha come scopo principale quello di verificare che la terapia sia sicura e ben tollerata dai soggetti. Rimane comunque possibile cha anche in questa fase si possa osservare qualche segno di un effetto terapeutico. I soggetti che prendono parte a questi studi non devono pagare per farne parte e questa prima fase del trial clinico deve essere finanziata attraverso appositi fondi per la ricerca e non dalle strutture sanitarie pubbliche. Se questi studi preliminari dimostrano che la terapia è sicura e presenta alcuni segni di un effetto, allora si passa ad un trial clinico di fase II che coinvolge un numero maggiore di pazienti ed è volto ad acquisire ulteriori informazioni sulla sicurezza del trattamento e a valutare se gli effetti prodotti possano essere quantificati con maggior precisione.

Anche questa seconda fase di sperimentazione clinica deve essere appropriatamente finanziata e non dipendere dalle disponibilità economiche dei pazienti o gravare sulle risorse della sanità pubblica. Solo a conclusione di questa seconda fase si può effettuare un vero e proprio trial clinico teso a valutare se la nuova terapia apporti realmente dei benefici rispetto a tutte le altre opzioni cliniche disponibili. A questo punto, e solo a questo punto, si possono pianificare studi più definitivi i cui risultati determinano se il trattamento possa diventare una terapia clinica.

Per essere svolto nella maniera più appropriata tutto questo lungo processo richiede molti anni e deve svilupparsi al di fuori di ogni finanziamento proveniente dal sistema sanitario nazionale e soprattutto dai pazienti. Molti soggetti affetti da patologie incurabili non possono permettersi il lusso di aspettare che questo lungo processo porti i suoi frutti.  Sono disperati e disposti a provare qualsiasi opzione. E’ proprio questa vulnerabilità che viene sfruttata da molte cliniche sparse per il mondo che offrono terapie non verificate a base di cellule staminali.  Come risultato, molti pazienti si espongono a trattamenti che non hanno basi scientifiche e che anzi potrebbero essere pericolosi fino al rischio di provocarne il decesso.

La verità sulle terapie attualmente disponibili

In conclusione, qual è la verità sulle terapie staminali applicate al trattamento di neuropatologie? La verità è che si tratta di un campo in continua espansione e piccoli, ben pianificati trial clinici sono attualmente in corso e in fase di progettazione, ma nessuno di questi ha mostrato un livello di efficacia che suffraghi la speranza che possano essere utili nel 2013. Col tempo  verranno fatti ulteriori progressi, ma questo potrà avvenire solo se si seguiranno i metodi ben stabiliti e regolamentati di traslazione dal laboratorio alla clinica. Se questi approcci verranno abbandonati nella fretta e nell’urgenza di passare alla clinica, allora si profila il rischio concreto che l’intero campo venga travolto dai risultati disastrosi di  terapie mal formulate e applicate frettolosamente.

Se questo dovesse accadere, anche le terapie estremamente promettenti sviluppate applicando rigorosamente i principi scientifici rischierebbero di essere perse per sempre, venendo confuse e accomunate con terapie non verificate e che non rispettano gli standard di sicurezza scientifica. Le proposte a base di cellule staminali sviluppate solo sulla base di interessi commerciali finirebbero con il distruggere questo settore della ricerca biomedica.

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Ringraziamenti

Traduzione di Alice Giani e Elena Cattaneo, Universita’ degli Studi di Milano.

Immagine Copyright 2005 Nicolas P. Rougier.