Malattia dei motoneuroni: come possono le cellule staminali aiutare?

La malattia dei motoneuroni e’ una rara ma devastante malattia neurodegenerativa. Attualmente le terapie esistenti possono solo alleviare i sintomi e non esiste alcuna cura. Possono le cellule staminali aiutare?

Molte diverse condizioni causate da danni alle cellule nervose (neuroni) che controllano i nostri muscoli sono classificate collettivamente come malattia dei motoneuroni (MND in Inglese). Attualmente non esiste cura per la malattia dei motoneuroni. La maggior parte dei trattamenti si concentra quindi a alleviare i sintomi per migliorare la qualità della vita degli individui affetti.

Circa il 10% dei casi di MND sono trasmessi dai genitori ai figli. Le cause invece della maggior parte dei casi di MND (90%) sono attualmente sconosciute.

Ci sono molte cellule nel cervello che supportano i neuroni e li aiutano a funzionare. Sempre più fonti suggeriscono che se queste cellule di supporto diventano disfunzionali, i neuroni motori rischiano di danneggiarsi.

I ricercatori stanno usando le cellule staminali per sviluppare metodi per crescere neuroni e altre cellule in una piastra, in modo da ricreare (o “modellare”) le malattie dei motoneuroni. Questo è di enorme aiuto per studiare e scoprire le cause dei danni neuronali e come prevenirli. I modelli a base di cellule staminali sono inoltre molto utili per selezionare nuovi farmaci e testare la sicurezza e efficacia di nuovi trattamenti.  

Si stanno inoltre sviluppando dei trattamenti a base di cellule staminali per individui affetti da malattia dei motoneuroni. Le cellule staminali potrebbero essere di aiuto nel regolare risposte immunitarie dannose o addirittura produrre fattori della crescita che aiutino i neuroni a sopravvivere e ripararsi.

I ricercatori sanno relativamente poco riguardo alla malattia dei motoneuroni, poiché questa è una malattia complessa e sfaccettata. Questa complessità implica inoltre che i trattamenti per la MND devono simultaneamente trattare o correggere diversi cambiamenti nel corpo, al fine di arrestare efficacemente ulteriori danni al sistema nervoso.

Riparare il danno causato dalla malattia dei motoneuroni sarà una sfida ancora più grande. I ricercatori stanno esaminando come le cellule staminali possano essere usate per riparare il sistema nervoso, generando ad esempio nuovi neuroni e cellule di supporto. Per ristabilire completamente la funzionalità, queste cellule nuove devono inoltre integrarsi propriamente nel network di cellule che costituisce il sistema nervoso.

Human neural stem cells

Il termine malattia dei motoneuroni descrive diverse condizioni che coinvolgono le cellule nervose chiamate motoneuroni. I motoneuroni si trovano nel cervello e nella spina  dorsale. La loro funzione e’ di trasferire informazioni dal cervello ai muscoli per il controllo del movimento. Nella malattia dei motoneuroni, il malfunzionamento di questi distrugge tali segnali, e comporta una paralisi progressiva. Persone affette da questa malattia soffrono di una varieta’ di problemi come ad esempio tremore, rigidita’ muscolare, difficolta’ nel parlare, nell’ ingoiare e perfino nel respirare. Nel tempo i muscoli iniziano ad indebolirsi e  degenerare, e i sintomi diventano progressivamente piu’ severi.

La forma piu’ comune di malattia dei motoneuroni e’ la sclerosi laterale amiotrofica, che comprende il 60-70% dei casi. Conosciuta come malattia di Lou Gehrig in USA.

Alcune forme di malattia dei motoneuroni sono ereditarie cioe’ sono trasferite dai genitori ai figli. Queste comprendono il 10% dei casi. Per esempio mutazioni - o difetti - in un gene chiamato  superossido dismutasi 1 (SOD1)  sono state la prima causa genetica identificata nei casi di sclerosi laterale amiotrofica ereditaria. Questa forma ereditaria presenta gli stessi sintomi delle altre forme di sclerosi laterale amiotrofica.

La maggior parte delle malattie dei motoneuroni non e’ ereditaria e le cause sono sconosciute. Si pensa che a causare questi casi sporadici - o non ereditari - sia una combinazione di mutazioni genetiche, ambiente e stile di vita. Gli scienziati pensano che i motoneuroni non funzionino piu’ non solo per cambiamenti al loro interno, ma anche per danni causati nei tessuti che li circondano. Infatti diverse evidenze sperimentali suggeriscono che altri tipi di cellule non neurali possano essere coinvolte.

Ad oggi non c’e’ alcuna cura per le malattie dei motoneuroni. Le attuali terapie servono ad alleviare i sintomi e a migliorare la qualita’ di vita dei pazienti. L’unico trattamento attualmente disponibile e’ una medicina chiamata Riluzole, i cui benefici sono molto limitati. Gli scienziati sono ora alla ricerca di trattamenti piu’ efficaci.

Ad oggi conosciamo molto poco sul perche’ i neuroni vengano danneggiati e muoiano nella malattia dei motoneuroni. Molti fattori sembrano influenzare l’inizio e il progredire della malattia. Per curare questa mallattia una terapia deve poter influire su molti se non tutti i cambiamenti che avvengono nel corpo.

La ricerca e’ ora concentrata sullo studio delle cellule staminali per imparare cosa accade nella malattia dei motoneuroni e se queste cellule possono essere utilizzate per lo sviluppo di nuove terapie. Ci sono molti tipi diversi di cellule staminali che offrono molteplici possibilita’ per la ricerca e lo sviluppo di nuove terapie

Usare cellule staminali per studiare e capire la malatia dei motoneuroni
I motoneuroni che sono affetti nella malattia dei motoneuroni sono localizzati nel cervello e nella spina dorsale. Questo significa che e’ molto difficile studiare questa malatia nei pazienti oppure ottenere campioni di tessuto danneggiato da esaminare nei laboratori. Nel 2008 un gruppo di ricercatori alla Harvard University in USA ha utilizzato cellule prelevate dalla pelle di pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica per superare questo problema. Questi ricercatori hanno prima trasformato le cellule della pelle in cellule staminali indotte o induced pluripotent stem cells (iPS cells), queste cellule staminali riprogrammate hanno caratteristiche molto simili alle cellule staminali embrionali e possono formare tutte i tipi cellulari che compongono il nostro corpo. I ricercatori hanno  poi utilizzato queste cellule per produrre motoneuroni, che mostravano segni di sclerosi laterale amiotrofica. Da allora molti gruppi di ricerca producono motoneuroni allo stesso modo.

TQuesti motoneuroni prodotti in laboratorio sono un potente strumento per analizzare cellule umane nel contesto della malattia e per cercare di capire cos’e’ che non funziona in questi neuroni e come altre cellule non neurali contribuiscano alla degenerazione neurale. Gli scienziati ora possono coltivare in laboratorio motoneroni provenienti da pazienti differenti e confrontare le varie forme di malattie dei motoneuroni. Inoltre la possibilita’ di produrre motoneuroni in gran numero offre agli scienziati l’opportunita’ di testare nuove medicine per curare queste malattie.

Usare cellule staminali come terapia 
Nonostante alcuni tipi di cellule staminali possano essere usati per produrre motoneuroni in laboratorio, gli scienziati  ritengono improbabile che il semplice trapianto di questi motoneuroni in pazienti possa rivelarsi il modo piu’ effettivo  per trattare la malattia dei motoneuroni. Infatti le cellule trapiantate dovrebbero sostituire i due gruppi di motoneuroni affetti nella malattia (sia nel cervello che nella spina dorsale) e dovrebbero ricreare le esatte connessioni all’interno dei complessi circuiti che collegano i muscoli col cervello. Siccome molteplici fattori contribuiscono alla degenerazione neuronale nella malattia dei motoneuroni, e’ possibile che le cellule sane trapiantate vengano a loro volta danneggiate in un ambiente non favorevole.

Per questi motivi, gli scienziati pensano che ancora molta ricerca debba essere fatta prima di arrivare a terapie sperimentali dove motoneuroni prodotti in laboratorio vengano trapiantati nei pazienti. I ricercatori al momento stanno investigando quali tipi di cellule staminali possano essere utilizzati per coprire i diversi aspetti di questa malattia, e come ogni tipo di cellula staminale possa contribuire. E’ probabile che un approccio combinatorio sia necessario dato che una terapia di successo deve coprire un numero di punti:

  • Proteggere i motoneuroni sopravvissuti nei pazienti, promuovere la loro crescita ed incrementare il numero di motoneuroni sani
  • Correggere condizioni invalidanti nell’ambiente circostante i motoneuroni
  • Rigenerare non solo la spina dorsale ma anche i punti di connessione tra motoneuroni e muscoli, e rispistinare i segnali elettrici tra tessuto nervoso e muscolare.

Al momento molti tipi diversi di cellule staminali vengono testate in laboratorio su questi punti, incluso cellule staminali embrionali e mesenchimali. Inoltre un altro tipo cellulare,i progenitori neuronali,  capaci di produrre esclusivamente tessuto nervosa sono intensivamente studiate. Tra le  piu’ promettenti vi sono infatti cellule staminali della spina dorsale che danno luogo a motoneuroni e glia. Le cellule della glia secernono sostanze che promuovono la crescita dei motoneuroni e aiutano il loro sviluppo. Un’altra possibilita’ potrebbe essere l’uso di cellule non neurali, come la glia, per prevenire l’ulteriore danno ai motoneuroni e promuovere il loro riparo sostituendo le proteine danneggiate come nel caso di SOD1, che non funziona normalmente in alcuni tipi malattie dei motoneuroni.

In conclusione, nonostante le cellule staminali siano gia’ molto utili per la ricerca sulla malattia dei motoneuroni, non ci sono ancora terapie approvate che ne prevedano l’uso. L’uso di cellule staminali in futuro potra’ essere un’opportunita’ per trattare molte se non tutte le cause della malattia dei motoneuroni e aiutare a ripristinare le naturali capacita’ di recupero del corpo. Tuttavia maggiore ricerca e’ necessaria per capire quale tipo di cellule staminali usare e come sia possibile somministrarle in trattamenti sicuri.

 

Studi in laboratorio suggeriscono che in futuro alcuni tipi di cellule staminali potrebbero essere effettive per la cura della sclerosi laterale amiotrofica. Per esempio, acuni ricercatori hanno trapiantato cellule staminali mesenchimali o progenitori neuronali in topi con danni neurali simili a quelli osservati in persone affette da sclerosi laterale amiotrofica. Questi studi dimostrano che la malattia progredisce molto piu’ lentamente in questi animali comportando una minore perdita di motoneruoni e una maggiore aspettativa di vita. Progenitori neuronali umani sono anche stati geneticamente ingegnerizzati per produrre fattori di crescita necessari per la crescita dei motoneuroni e si sono dimostrati utili nella protezione di motoneuroni di ratto. Inoltre studi su animali di taglia superiore e su pazienti hanno dimostrato che queste cellule ingegnerizzate possono essere iniettate nella spina dorsale senza causare danni.

Uno studio clinico per esaminare la sicurezza delle iniezioni di cellule staminali neuronali direttamente nella spina dorsale di pazienti con sclerosi laterale amiotrofica e’ stato completato nel giugno 2012. Dodici pazienti hanno partecipato allo studio nessuno ha sviluppato effetti collaterali al trattamento. Questa e’ un promettente successo che dimostra la possibilita’ di intraprendere questo approccio. In futuro la ricerca si concentrera’ su cercare di capire cosa succede a queste cellule una volta iniettate nella spina dorsale e quanto siano effettive nell’aiutare a riparare i danni.

Questa scheda informativa è stata creata da Christine Webere revisionato da Siddharthan Chandran e Rebecca Devon.

Tradotto in Italiano di Dario Magnani

Lead image of human neural stem cells courtesy of the Anne Rowling Regenerative Neurology Clinic. Picture of motor neurons made from iPS cells by Gist Croft and Mackenzie Weygandt and winner of the 2009 Olympus BioScapes Digital Imaging Competition®.