Neue Hilfsmittel zur Erforschung von Krankheiten: Umprogrammierte Zellen zur Modellierung von Krankheiten

Um Erkrankungen zu verstehen und erfolgreich zu bekämpfen muss Forschung betrieben werden. Jedoch wird diese oft durch eingeschränkten Zugang zu Patienten oder dem fehlenden Vorhandensein von erkranktem Gewebe, erschwert oder unmöglich gemacht. 'Krankheitsmodelle' können diese Probleme umgehen indem sie Wissenschaftlern ermöglicht Krankheiten im Labor zu überwachen. Stammzellen, besonders sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS Zellen), ermöglichen es Wissenschaftlern Krankheiten, für die es bisher kaum Studienmaterial gab, im Labor zu modellieren und daraus neue Erkenntnisse zu gewinnen.

Forscher erschaffen iPS, indem sie spezialisierte adulte Zellen wie z. B. Hautzellen „umprogrammieren“. Aus den iPS kann dann jeder beliebige im Körper vorkommende Zelltyp wie Herz- oder Gehirnzellen hergestellt werden.

Da iPS über dieselben Gene und Mutationen wie die Patienten verfügen, von denen sie stammen, können die Forscher iPS nutzen, um Krankheiten im Labor nachzubilden und zu erforschen, wie die Genetik des Patienten zu dieser Krankheit beiträgt.

Mit iPS können Forscher die „Zelldifferenzierung“, den Prozess der Spezialisierung einer Zelle, beobachten und sehen, was während der Differenzierung schief gehen kann und dann zu verschiedenen Krankheiten führt.

Viele Krankheiten werden nun an iPS-Modellsystemen studiert. Dies reicht von neurologischen Erkrankungen wie amyotropher Lateralsklerose (ALS) bis zu Bluterkrankungen und Immundefekten.

iPS werden zur Produktion von erkrankten Zellen verwendet, an denen neue Arzneimittel und Behandlungen im Labor getestet werden.

Die Forscher verwenden iPS, um die Zeit an den Zellen des Patienten zurückzudrehen und zu beobachten, wie gesunde Zellen erkranken. iPS lassen die Wissenschaftler auch untersuchen, wie die Gene, Mutationen und Umweltbedingungen eines Patienten das Fortschreiten der Erkrankung beeinflussen könnten.

Die Forscher lernen derzeit über iPS noch ständig dazu. Theoretisch kann aus iPS jeder beliebige im Körper vorkommende Zelltyp entstehen. Doch die Forscher müssen zunächst lernen, wie sie die Zellen dazu bringen, sich zu verwandeln. 

Obwohl den Forschern mit den iPS Zellen zur Verfügung stehen, welche die Gene und Mutationen zu einer Krankheit enthalten, bedeutet dies noch lange nicht, dass sich die aus diesen iPS hervorgegangenen spezialisierten Zellen im Labor so verhalten wie erkrankte Zellen im Körper.

Die Modellierung komplexer Erkrankungen (z. B. solcher Krankheiten, die durch Probleme zwischen Zellen verursacht werden, aus denen komplexe Strukturen, Gewebe und Organe bestehen) mit iPS ist derzeit nicht möglich, aber könnte in ferner Zukunft möglich sein.

Es existieren viele und verschiedenartigste menschliche Erkrankungen; einige kosten Leben, andere sind nur eine kleine Unannehmlichkeit. Ob lebensgefährlich oder nicht, eine Krankheit kann oft behandelt werden, wenn wir ihre biologische Basis verstehen. Jedoch ohne diese Basis, ist es schwer Behandlungsmethoden voranzubringen.

Die Modellierung von Krankheiten erlaubt Wissenschaftlern bestimmte Aspekte zu simulieren und daran Tests zu machen. Ein „Krankheitsmodell“ reproduziert die abnormalen Biologie, z.B. im Computer, in Tieren oder in Zellen. Das Modell kann zum Beispiel eine Maus mit menschlichen Krankheitssymptomen sein, oder erkrankte Zellen in einer Schale. Was auch immer es für ein Modell ist, es muss Aspekte oder die gesamte Symptomatik einer Krankheit außerhalb des menschlichen Körpers nachbilden.

Modelle ermöglichen genauere und umfangreichere wissenschaftliche Einblicke in Erkrankungen. Sie erlauben es Experimente relativ einfach zu wiederholen, was absolut notwendig ist um Ergebnisse als vertrauenswürdig zu etablieren. Biologische Systeme wie unsere Körper sind sehr komplex und unser Verständnis ist nach wie vor sehr eingeschränkt. Dies führt oft zu größeren Schwankungen zwischen individuellen Experimenten, die jedoch nach vielen Wiederholungen einen eindeutigen Trend erkennen lassen. Je besser die Erkrankungen verstanden werden, desto mehr können Experimente gezielte Fragen beantworten.

Ein erster Schritt um komplexe Erkrankungen zu studieren ist es individuelle Zellen oder Gruppen von Zellen im Labor zu analysieren, anstatt komplexes Gewebe oder den ganzen Körper zu betrachten.

Tiermodelle, wie z.B. die Labormaus, sind in der Forschung weitgehend etabliert, denn sie können viele menschlichen Krankheitssymptome nachbilden. Nichtsdestotrotz können Tiere niemals alle Aspekte der menschlichen Biologie oder Erkrankung nachbilden. Behandlungsmethoden die in experimentellen Tiermodellen effektiv waren können wesentliche Hinweise und Informationen liefern, aber funktionieren nicht immer im Menschen. Es kommt hinzu das Tierexperimente teuer sind und immer ethisch hinterfragt werden müssen.Krankheitsmodelle basierend auf menschlichen Zellen können diese Probleme minimieren. Im Besonderen,Unterschiede zwischen Tier und Mensch, spielen hier keine Rolle mehr.

Menschliche Zellen wurden erstmals im 19. Jahrhundert im Labor kultiviert. Seitdem, ist unser Verständnis von Zellen stark vorrangeschritten. Technologische Fortschritte machten es leichter menschliche Zellen außerhalb des schützenden Körpers am Leben zu erhalten, wobei besonders Krebszellen signifikant zu diesem Prozess beigetragen haben. Krebszellen, verglichen mit gesunden Zellen, können über wesentlich längere Perioden wachsen, solange die richtigen Nährstoffe zur Verfügung stehen. Gesunde Zellen haben hingegen eine eingeschränkte Lebensspanne und sind oft viel schwieriger im Labor zu erhalten oder zu vermehren. Außerdem ist es schwierig an gesunde Kontrollzellen zu kommen, denn während einige Zelltypen, wie Haut oder Blutzellen, relativ einfach von einem Patienten entnommen werden können, sind andere, z.B. Hirnzellen, weit schwerer oder gar unmöglich zu bekommen. Eine Quelle für solche Zellen könnte also völlig neue Forschungsmöglichkeiten bieten.

Stammzellen können sich selbst regenerieren (sich selbst kopieren) und in mehr spezialisierte Zellen differenzieren (verändern). Induzierte pluripotente Stammzellen, oder kurz iPS Zellen, sind ein neuer Typ von Stammzellen, vergleichbar mit embryonalen Stammzellen, die das Modellieren und Studieren von Krankheiten momentan revolutionieren. Diese Stammzellen werden aus spezialisierten Zellen, wie Hautzellen, im Labor gewonnen und können in alle Zelltypen des Körpers differenzieren. Das bedeutet sie sind eine Quelle für bisher nur schwer oder gar nicht zugängliche Zellen, wie z.B. Hirnzellen. Um diese Fähigkeit der Differenzierung vollständig nutzen zu können arbeiten Forscher nun fieberhaft daran spezifische Zelltypen nach Bedarf zu gewinnen.

Embryonale Stammzellen, die aus 3-5-Tage alten Embryos gewonnen werden, die Fähigkeit in alle verschiedenen Zellen eines Körpers zu differenzieren. iPS Zellen haben diesen gegenüber einen einzigartigen Vorteil für die Modellierung von Krankheiten: sie können von den Hautzellen eines Patienten gewonnen werden und sind somit patientenspezifische körpereigene Zellen. Wenn also die Krankheit eines Patienten eine genetische Ursache hat, tragen die im Labor gezüchteten iPS-Zellen den selben genetischen Defekt.

iPS Zellen haben außerdem noch einen weiteren Vorteil. Viele Erkrankungen werden oft erst entdeckt wenn Symptome auftreten, was lange nach dem Ausbrechen der Krankheit der Fall sein kann. Die Ursprüngliche Entstehung der Krankheit ist daher oft nur schwer zu verfolgen und zu verstehen. Durch die Reprogrammierung von iPS Zellen werden jedoch alternde Zellen verjüngt, wobei man erwachsene Zellen, wie Hautzellen, in ihr frühes embryonales Selbst zurückverwandelt. Diese iPS Zellen können dann von Forschern genutzt werden um jede Art Zelle, ob im frühen oder späten Zellentwicklungsstadium zu gewinnen. Dies gibt Wissenschaftlern die Möglichkeit Ereignisse zu modellieren die in einem erkranktem Körper vor langer Zeit stattgefunden haben. 

Modellierung von Krankheiten mit iPS Zellen
Modellierung von Krankheiten mit iPS Zellen: Hautzellen von einem Patienten können in iPS Zellen umprogrammiert werden und erhalten dabei die Eigenschaften von embryonalen Stammzellen. Diese Stammzellen und deren krankheitsspezifische Entwicklung können dann von Wissenschaftlern im Labor.

Ein Beispiel für die Verwendung von iPS-Krankheitsmodellen ist die Forschung an der momentan unheilbaren Krankheit, Spinale Muskelatrophie (SMA). SMA Patienten haben einen spezifischen Defekt in einem Gen, genannt SMN1. Dieser genetische Fehler beeinträchtigt Nervenzellen im Rückenmark, was in Muskelschwäche, schwerer Behinderung und kürzerer Lebenszeit bei Kindern endet. Während die betroffenen Nervenzellen sehr schwer von Spendern zu bekommen sind, ist es möglich sie von iPS Zellen zu gewinnen. SMA-iPS Zellen ohne ein arbeitendes SMN1 Gen wurden als Modell verwendet um den Ursprung der Erkrankung in sich neu entwickelnden Nervenzellen zu studieren. Diese SMA-iPS Zellen erlauben die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden ohne die Notwendigkeit für Tests direkt am Patienten in der frühen Phase der Entwicklung.

In den letzten Jahren wurden iPS Zellen von Patienten mit verschiedensten Erkrankungen gewonnen. Jedoch erst kürzlich haben Wissenschaftler damit begonnen diese iPS Zellen zu verwenden um Merkmale von Erkrankungen im Labor nachbilden zu können. Ein Beispiel dafür ist das Absterben von Nervenzellen bei Spinaler Muskelatrophie.

Im Januar 2012, wurden bereits in 46 publizierten Studien krankheitsspezifische iPS Zellen erschaffen, dies wurde in einem Review von den Forschern Daisy Robinton und George Daley zusammengefasst. 18 dieser Studien konnten einige Eigenschaften der betrachteten Krankheit nachbilden und es wurde versucht zellbasierende Krankheitsmodelle zu erstellen. In den verbleibenden 28 Studien wurde entweder noch nicht versucht die Erkrankung mit ihren iPS Zellen zu studieren, oder die Versuche Krankheitsaspekte zu modellieren schlugen fehl.

Einige der neurologischen Krankheiten die im Detail mit iPS Zellen studiert wurden sind Spinale Muskelatrophie (SMA), Down-Syndrom, familiäre Dysautonomie, Schizophrenie und Alzheimer. Krankheitsmodelle mit iPS Zellen werden unter anderem für blutbezogene, Stoffwechsel-, Immundefekt-, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und andere Zustände entwickelt. Die Anzahl der Erkrankungen die auf diesem Wege studiert werden steigt Tag für Tag.

Ein anderes Beispiel für iPS Krankheitsmodellierung ist eine Alzheimer Erkrankungsstudie publiziert im Februar 2012 von Mason Israel und seinen Kollegen. Sie produzierten iPS Zellen von den Hautproben erkrankter Alzheimerpatienten, sowie Menschen ohne Alzheimer. Die Wissenschaftler erstellten dann Nervenzellen von diesen iPS Zellen über einen Zeitraum von 8 Wochen. Sie verglichen die Nervenzellen von Alzheimerpatienten mit den Kontrollzellen von gesunden Menschen. Eine Schlüsselfrage dieser Studie war ob es einen auffälligen Unterschied zwischen beiden Gruppen von Zellen gibt. Das ist daher wichtig, da die Krankheit altersbedingt ist und den menschlichen Körper erst nach vielen Jahren beeinträchtigt, während die im Labor gezüchteten Nervenzellen nur 8 Wochen alt sind. Kann also die Krankheit in diesen jungen Zellen nachgebildet werden? Die Studie war in der Tat erfolgreich, indem sie Unterschiede zwischen den Alzheimer Zellen und „gesunden“ Zellen entdeckten und diese der Krankheit zuschreiben konnten. Wir schlussfolgern daraus das Alzheimer (oder zumindest einige Aspekte davon) im Labor mittels Alzheimer-iPS Zellen modelliert werden kann. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie können nun mehr Forschergruppen an den Ursachen von Alzheimer arbeiten und dabei neue Behandlungsmethoden entwickeln.

iPS Zellen sind vielversprechend und werden nun in vielen Forschungsinstituten gewonnen. Man muss sich allerdings bewusst sein, das diese neue Technologie auch ihre Probleme mit sich bringt und nicht alle wissenschaftlichen Fragestellungen beantworten kann.

  • Ein neuer Typ von Stammzellen– iPS Zellen sind ein komplett neuer, im Labor gezüchteter Typ von Stammzellen. Mehr Forschung ist notwendig um den Reprogrammierungsprozess und seinen Effekt auf die Zellen, inklusive Nutzen und Risiken, zu verstehen
  • Das Nachbilden einer Krankheit ist komplex – Krankheitsmodellierung durch iPS Zellen findet außerhalb des Körpers statt und basiert auf Fehlern in der DNA. Obwohl Krankheiten oft vollständig oder teilweise durch Fehler im DNA Code entstehen, können auch andere biologische Prozesse Erkrankungen beeinflussen oder auslösen. Einige von diesen DNA-unabhängigen Krankheitsprozessen können nicht einfach mit der aktuellen iPS Zelltechnologie kontrolliert oder wiedergespiegelt werden. Dennoch, können iPS Krankheitsmodelle zumindest helfen aufzuschlüsseln ob DNA-abhängige oder DNA-unabhängige Prozesse eine Rolle spielen.
  • Krankheiten beeinflussen oft viele Zelltypen– iPS Krankheitsmodelle erlauben es zu erforschen wie spezifische Zellen von einer Krankheit beeinträchtigt werden. Jedoch viele Erkrankungen befallen komplexe Gewebe oder Organe die verschiedene Arten von Zellen in vielen miteinander interagierenden Schichten beinhalten. Die Interaktion zwischen verschiedenen Zellen ist oft zumindest teilweise verantwortlich für die Auswirkungen einer Krankheit. Es besteht also die Notwendigkeit komplexere Systeme zu erforschen um diese Aspekte von Krankheiten komplett modellieren zu können.

iPS Zellen geben Forschern die Möglichkeit vorher schwer erreichbare „kranke“ menschlichen Zellen, wie z.B. Hirnzellen, zu studieren. Ihr Nutzen für die Modellierung von Krankheiten ist ein Meilenstein für das bessere Verständnis von vielen Krankheiten. Weiterhin können diese iPS Krankheitsmodelle dazu genutzt werden um Medikamente und Behandlungsmethoden direkt am „Zellpatienten“ zu entwickeln und testen.

Dieses Factsheet wurde erstellt von Christian Unger und geprüft durch Peter Andrews

Übersetzung ins Deutsche von Wolfgang Unger und Christian Unger.

Lead image created by Emma Kemp using Servier Medical Art. Photograph of pills by MorgueFile. Other images by Christian Unger (UV light photograph initially created as part of the Smile of a stem cell exhibit by ESTOOLS