Ictus: come possono aiutare le cellule staminali?

L’ictus è la seconda causa di morte a livello mondiale e la principale causa di disabilità in Europa. Un ictus si verifica quando parte del cervello riceve una quantità molto ridotta di sangue, spesso con gravi conseguenze sul resto del corpo. A seconda dell’estensione dell’ictus e di dove avviene, circa un terzo delle persone colpite recupera abbastanza bene, ma la maggior parte subisce effetti permanenti, e alcuni ictus causano gravi disabilità. Potrebbero le cellule staminali essere di aiuto?

Gravi riduzioni della circolazione sanguigna che avvengono durante un ictus possono danneggiare seriamente parti del cervello, o essere persino fatali.

Chiunque a qualunque età può avere un ictus, ma l’età, storia medica familiare e stile di vita possono influenzare il rischio di avere un ictus.

Il miglior trattamento per una persona che sta avendo un ictus è di ottenere al più presto possibile cure mediche per ristorare la circolazione sanguigna.

Le cellule staminali del cervello (neurali) possono generare ogni cellula del cervello e riparano naturalmente danni al cervello di minore entità. I ricercatori sperano che trattamenti a base di cellule staminali neurali possano aiutare le vittime di ictus riparando, almeno parzialmente, il danno cerebrale.

Gli scienziati vogliono capire quali siano i segnali che controllano le cellule staminali neurali, per poter ideare trattamenti migliori.

I ricercatori stanno lavorando per sviluppare medicinali che promuovano le cellule staminali neurali pre-esistenti nel cervello a moltiplicarsi, migrare verso le aree danneggiate e iniziare il processo di riparazione.

C’è un numero limitato di cellule staminali neurali nel nostro cervello. Nonostante possiamo crescere grandi quantità di cellule staminali neurali in laboratorio sfruttando le cellule iPS, queste cellule potrebbero causare tumori e danni cerebrali maggiori se prodotte incorrettamente. Abbiamo bisogno di più studi che dimostrino che le cellule prodotte in laboratorio sono sia sicure che efficaci.

Le terapie a base di cellule staminali neurali che sperano di ricostruire parti del cervello dovranno anche occuparsi di ricostruire il sistema vascolare (che fornisce il flusso sanguigno) e di riformare le reti intricate e complesse che esistono tra cellule nervose. I processi naturali di riparazione delle cellule staminali neurali potrebbero essere in grado di svolgere alcuni di questi compiti, ma i ricercatori hanno bisogno di imparare di più per potere assistere le cellule staminali neurali in questo percorso di ricostruzione.

Gli ictus danneggiano grandi aree del cervello. Nonostante terapie e trattamenti a base di cellule staminali possano aiutare a ristabilire le funzionalità motorie dei pazienti e riparare parti del cervello, le aree colpite più gravemente potrebbero essere danneggiate in modo permanente.

CT scan of brain

Un ictus si verifica quando l’afflusso di sangue in una o più parti del cervello è ridotto o completamente bloccato. Il blocco può essere temporaneo o permanente e può essere causato in due modi:

  1. In un ictus ischemico un coagulo di sangue ostruisce il passaggio del sangue al cervello
  2. In un ictus emorragico un vaso sanguigno si rompe e rilascia sangue nel cervello

Tutte le parti del cervello hanno bisogno di una opportuna quantità di sangue per funzionare correttamente. Quando il flusso sanguigno è ridotto o bloccato, i nutrienti vitali e l’ossigeno non riescono a raggiungere le cellule del cervello, che dunque sono danneggiate o muoiono. Gli effetti sul resto del corpo dipendono da quale parte del cervello viene danneggiata e dalla durata del blocco del flusso sanguigno. Un ictus può incidere sulla capacità di muoversi, di parlare, e sui processi cognitivi e di memoria. Può causare paralisi di una o più parti del corpo o perdita di controllo delle funzioni corporali. Circa il 40% delle persone colpite da ictus presenta sintomi permanenti che richiedono cure speciali. I sintomi di molte persone migliorano significativamente in seguito a un ictus, ma solamente il 10% dei pazienti recupera totalmente.

Chiunque a qualunque età può essere colpito da ictus ma ci sono diversi fattori di rischio. Le possibilità di avere un ictus aumentano con l’età, per esempio. Alcuni specifici gruppi etnici sono più soggetti, e una storia familiare di ictus aumenta il rischio che si possa essere colpiti. Ci sono anche alcuni fattori di rischio che possono essere ridotti attraverso cambiamenti dello stile di vita, per esempio riducendo la pressione alta del sangue, seguendo una dieta sana povera di sale e grassi, smettendo di fumare e rimanendo attivi fisicamente.

L’aspetto più importante per il trattamento dell’ictus è di ottenere al più presto cure da personale medico esperto. Se il flusso sanguigno viene ristabilito il prima possibile, il cervello subisce meno danni e il recupero è più probabile. I pazienti che entrano in ospedale nelle prime 3-4 ore dal momento in cui inizia l’ictus possono ricevere farmaci che rompono il coagulo, riducendo le disabilità e migliorando la qualità della vita a lungo termine. Dunque, l’aiuto del medico è essenziale nel caso in cui si sospetti un ictus. L’associazione per la Lotta all'Ictus Cerebrale in Italia fornisce chiari consigli su come riconoscere i sintomi di un ictus e agire tempestivamente.

In seguito a un ictus, le terapie mirano ad aiutare le aree non danneggiate del cervello a riacquistare le funzionalità perse quali camminare o parlare (un processo chiamato neuroriabilitazione). Questo coinvolge un ampio spettro di professionisti tra i quali neurologi, terapisti del linguaggio, infermieri e fisioterapisti. In alcuni casi, le aree sane del cervello possono imparare a rimpiazzare quelle danneggiate dall’ictus. Sfortunatamente, le parti gravemente danneggiate del cervello non possono recuperare poiché il corpo non può rigenerare le cellule perse. Qui è dove gli scienziati sperano che le cellule staminali possono agire, aiutandoci a trovare un modo per incentivare il sistema di riparazione del corpo.

Un motivo per cui il recupero da un ictus può rivelarsi difficile è che l’ictus danneggia molti diversi tipi di cellule nel cervello. Questo significa che, se vogliamo sviluppare una terapia per rimpiazzare le cellule morte o danneggiate, dobbiamo:

  • Imparare a coltivare molti diversi tipi di cellule del cervello, o il tipo di cellule staminali che producano le cellule del cervello di cui abbiamo bisogno
  • Dimostrare che le cellule possono crescere in modo appropriato
  • Capire come rendere queste cellule in grado di organizzarsi nello stesso modo in cui si organizzano nel cervello, ricreando le complesse connessioni tra le diverse aree del cervello e unendo le cellule con il sistema vascolare del cervello

Queste sono sfide grandissime. Gli scienziati hanno lavorato per molti anni sullo sviluppo di “terapie di sostituzione cellulare” per l’ictus e continuano tutt’ora a farlo. I ricercatori stanno anche esplorando metodi alternativi per utilizzare le cellule staminali nel trattamento dell’ictus. Per esempio, la ricerca sulle cellule staminali potrebbe essere utilizzata per sviluppare nuovi farmaci che possono stimolare il sistema di riparazione proprio del cervello, incluse le cellule staminali pre-esistenti, per generare nuove cellule necessarie al recupero delle funzionalità.

I primi studi volti a sviluppare terapie di sostituzione cellulare in seguito a ictus sono stati effettuati usando cellule del cervello derivate da un tipo di tumore chiamato teratocarcinoma. I ricercatori avevano scoperto che potevano utilizzare cellule staminali derivate dal teratocarcinoma per produrre neuroni (cellule nervose del cervello) in laboratorio. I ricercatori hanno poi trapiantato questi neuroni cresciuti in laboratorio nel cervello di ratti in seguito a ictus e hanno dimostrato che le cellule trapiantate erano in grado di integrarsi nel cervello degli animali. Questa ricerca ha portato a un test clinico nel 2000 per verificare la sicurezza dei neuroni umani derivati da teratocarcinoma trapiantati nel cervello di pazienti colpiti da ictus. Nonostante questi test clinici iniziali avessero dimostrato che le cellule trapiantate sopravvivono e possono dare benefici in un numero limitato di pazienti, uno studio successivo nel 2005 non ha invece mostrato alcun miglioramento sui pazienti. L’origine di queste cellule da un tumore, insieme al mancato miglioramento dei pazienti, ha spinto i ricercatori a focalizzarsi su altre possibili risorse di cellule staminali.

Le cellule staminali del cervello, note come cellule staminali neurali, sono uno dei tipi di cellule staminali più studiati per lo sviluppo di possibili trattamenti per l’ictus. Queste cellule staminali sono in grado di dividersi e moltiplicarsi, e di formare tutti i diversi tipi di cellule del cervello. Possono essere ottenute da tessuti fetali e da alcune parti del cervello adulto, ma in entrambi i casi solamente poche cellule possono essere isolate. Queste cellule hanno anche lo svantaggio di non essere identiche a quelle del paziente, potrebbero quindi essere causa di rigetto se trapiantate, a meno che al paziente non siano somministrati farmaci sopprimere il sistema immunitario. Inoltre, l’uso di tessuti fetali è oggetto di dibattito etico, mentre ottenere cellule staminali neurali da un cervello adulto richiede chirurgia invasiva che comporta gravi rischi per il donatore.

Nonostante le problematiche dovute all’isolamento delle cellule staminali neurali, alcuni risultati promettenti sono stati ottenuti in studi su roditori. Questa ricerca suggerisce che quando iniettate nel cervello, le cellule staminali neurali possono muoversi selettivamente verso l’area danneggiata. Una volte giunte a destinazione, le cellule aiutano a rimpiazzare il tessuto danneggiato e stimolano i meccanismi di riparazione propri del cervello rilasciando molecole che riducono l’infiammazione e migliorano la sopravvivenza dei neuroni esistenti. Il trapianto di cellule staminali nel cervello rimane tuttavia una sfida complessa e a lungo termine.

Altre ricerche suggeriscono che un approccio alternativo potrebbe essere utile. È stato dimostrato che alcune molecole possono essere utilizzate per stimolare le cellule staminali neurali che sono già presenti nel cervello a dividersi, espandersi in numero e muoversi verso le aree danneggiate. Questo potrebbe aprire nuovi scenari per il trattamento dell’ictus attraverso l’uso di farmaci.

Le cellule staminali embrionali e le cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) sono state utilizzate per crescere cellule staminali neurali in grandi quantità in laboratorio. Sia le cellule staminali embrionali che le cellule iPS sono pluripotenti – possono cioè generare tutti i diversi tipi di cellule del corpo. Imparare a controllare questo processo per produrre cellule staminali neurali risolve alcuni dei problemi riscontrati dai ricercatori che cercavano una fonte di cellule da utilizzare nei trattamenti. Ciononostante, le importanti proprietà delle cellule staminali embrionali e delle cellule iPS implicano anche che queste cellule sono in grado di generare tumori, un rischio che deve essere affrontato propriamente prima di iniziare test clinici per testare nuovi trattamenti per pazienti colpiti da ictus.

I primi usi di cellule staminali embrionali nella ricerca per l’ictus risalgono al 2005, quando cellule staminali neurali prodotte a partire da cellule staminali embrionali sono state iniettate nel cervello di ratti. È stato visto che le cellule staminali neurali trapiantate erano in grado di produrre diversi tipi di neuroni specializzati (cellule nervose) nel cervello. Nel 2006 un gruppo di ricerca in Germania ha dimostrato che le cellule staminali neurali generate in questo modo non solo sopravvivevano e generavano nuove cellule nervose nel cervello, ma che queste nuove cellule erano in grado di creare connessioni con i neuroni  già presenti nel cervello. Nel 2008 e 2009 diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato che neuroni trapiantati generati a partire da cellule staminali embrionali umane erano in grado di integrarsi nel cervello di ratti colpiti da ictus ischemico. Gli scienziati hanno osservato miglioramenti nel movimento degli animali dopo il trapianto. Recentemente, uno studio guidato da gruppi di ricerca in Svezia e in Germania ha mostrato risultati simili in topi e ratti usando cellule staminali neurali derivate da cellule iPS umane.

Nonostante questi risultati promettenti in laboratorio, ancora molta ricerca è necessaria prima che si possa considerare possibile l’utilizzo di cellule staminali embrionali o cellule iPS per il trattamento di pazienti colpiti da ictus. Gli scienziati devono capire come guidare precisamente le cellule staminali pluripotenti affinchè producano selettivamente le cellule neurali necessarie, sviluppare metodi per il trapianto sicuri ed efficaci e studiare l’effetto a lungo termine dei trapianti.

Le cellule staminali mesenchimali (MSCs) sono un tipo di cellule staminali ad oggi tra i più usati in test clinici per la cura dell’ictus. Possono essere facilmente ottenute e cresciute dal midollo osseo di un paziente e possono generare cellule adipose, cellule della cartilagine e cellule ossee. Cellule simili alle staminali mesenchimali posso essere derivate da altre fonti quali il cordone ombelicale e il tessuto adiposo (grasso), nonostante l’identità e la natura esatta di queste cellule sia ancora materia di dibattito scientifico.

Le MSCs dal midollo osseo e le cellule ottenute dal tessuto adiposo sono state iniettate nel cervello o nelle vene delle zampe di ratti con un danno simile a quello causato da ictus. In questi studi, gli animali che avevano ricevuto le cellule hanno dimostrato una riduzione dell’area danneggiata del cervello rispetto agli animali che non avevano ricevuto alcuna iniezione. Le cellule iniettate sembrano muoversi verso l’area danneggiata del cervello, ma questo non sembra essere essenziale per esercitare l’effetto benefico poiché le MSCs non possono generare nuove cellule nervose. Invece, i ricercatori che hanno effettuato questi studi ritengono che le MSCs iniettate producano e rilascino sostanze in grado di ridurre l’infiammazione e che stimolino i meccanismi intrinseci di riparazione del cervello. Più ricerca è necessaria per capire in maniera approfondita come queste cellule funzionino prima che trattamenti efficaci possano essere sviluppati.

Nel 2005 un gruppo di ricercatori in Corea del Sud ha riportato un test clinico effettuato su 5 pazienti che hanno ricevuto un’iniezione di MSCs nel loro cervello. Dopo un anno, i risultati suggerivano che l’iniezione di MSCs era sicura, ma non c’erano prove che dimostrassero miglioramenti nella condizione dei pazienti. Gli stessi scienziati hanno riportato risultati simili nel 2010 in uno studio in cui un numero maggiore di pazienti è stato trattato con MSCs e seguito per i successivi cinque anni. I risultati erano molto simili a quelli del primo studio. La domanda se le MSCs siano o meno in grado di dare beneficio a pazienti colpiti da ictus resta dunque ancora aperta.

Al momento non esistono terapie per curare l’ictus che siano basate sull’utilizzo di cellule staminali. I ricercatori di tutto il mondo utilizzano diversi tipi di cellule staminali per capire come funzioni il cervello e per investigare come i danni causati dall’ictus potrebbero un giorno essere riparati. Alcuni test clinici preliminari sono in corso. Questi includono lo studio PISCES, a cura di una industria britannica chiamata ReNeuron, che ha cresciuto cellule staminali neurali a partire da tessuti fetali. Nel 2012 hanno riportato alcuni risultati relativi alla sicurezza dell’iniezione di queste cellule nel cervello di cinque pazienti. Nessuno dei cinque pazienti ha mostrato effetti collaterali. ReNeuron al momento sta chiedendo al governo britannico le autorizzazioni per cominciare test clinici con un numero maggiore di pazienti per studiare se il trapianto di questo tipo di cellule staminali abbia effetti benefici. Il registro pubblico di test clinici clinicaltrials.gov lista almeno altri 25 test clinici volti a studiare l’uso di diversi tipi di cellule staminali per curare i pazienti colpiti da ictus. La maggior parte di questi test è in corso in Cina o negli USA, e una minor parte è in corso in Europa.

Ci sono ancora molte domande aperte circa il possibile utilizzo di cellule staminali per la cura dell’ictus, per esempio: qual è la fonte ideale di cellule staminali? Come devono essere trapiantate, oppure possono essere utilizzate le cellule staminali già presenti nel cervello del paziente? Quante cellule sono necessarie e qual è la tempistica ottimale per effettuare il trattamento in seguito all’ictus? Quali condizioni specifiche sono necessarie per crescere il tipo appropriato di cellule che siano pure e rispettino gli standard di sicurezza? La ricerca in corso sta cercando di rispondere a queste e molte altre importanti domande.

Questa scheda informative è stata creata da Serafi Cambray  e revisionata da Marco Bacigaluppi e Peter Sandercock.

Tradotta in italiano da Luca Tosti.

L’immagine di copertina che mostra una scansione CT del danno generato da un ictus è stata fornita da Wellcome Images. Altre immagini dell’ictus cronico sono state fornite da Wellcome Photo Library, Wellcome Images, l’immagine dei neuroni derivati da cellule staminali embrionali sono state fornite da Q-L. Ying & A. Smith, Wellcome Images e l’immagine di cellule staminali neurali di topo trapiantate sono state fornite da Yirui Sun, Wellcome Images.