Das Auge und Stammzellen: Auf dem Weg zur Behandlung von Blindheit

Unsere Augen sind nur 2 bis 3 Zentimeter groß, aber die meisten von uns verlassen sich auf sie bei fast allem was wir tun. Stammzell-Biologen hoffen, dass in Zukunft neue Therapien für Krankheiten, die zu einem Verlust der Sehkraft führen können, entwickelt werden. Welche Fortschritte sind bisher erzielt worden und worauf konzentriert sich derzeit die Forschung?

Behandlungen der meisten Erkrankungen, die zum Verlust der Sehkraft führen, sind schwierig oder noch gar nicht möglich.

Spezialisierte Zellen im Auge dienen bestimmten Funktionen, z. B. dem Fokussieren von Licht und der Umwandlung des Gesehenen in Signale, die ans Gehirn gesendet werden. Das Auge enthält mehrere Arten von Stammzellen, die ständig spezialisierte Zellen erneuern, die abgenutzt oder geschädigt sind.

Holoclar® ist die derzeit einzige klinisch zugelassene Stammzelltherapie für das Auge. Diese Behandlung gibt Patienten mit geschädigter Hornhaut (dem klaren äußersten Teil des Auges) Sehkraft zurück, indem limbale Stammzellen aus dem Labor in Bereiche des Auges transplantiert werden, in denen diese Zellen fehlen.

Holoclar® funktioniert nur, wenn die Patienten noch eigene limbale Stammzellen im Auge haben. Aus diesen werden dann weitere Zellen im Labor gezüchtet. Neue Methoden, wie limbale Zellen für Menschen ohne eigene limbale Stammzellen aus pluripotenten Stammzellen gebildet werden können, befinden sich derzeit im Entwicklungsstadium.

Die Forscher untersuchen, wie die Transplantation von Zellen des retinalen Pigmentepithels aus pluripotenten Stammzellen möglicherweise den Verlust der Sehkraft bei Patienten mit Erkrankungen wie der altersbedingten Makuladegeneration verhindern könnte.

Außerdem verwenden die Forscher Stammzellen zur Untersuchung vieler verschiedener Aspekte des Auges – von der Entstehung des Auges bis hin zu den Ursachen von Augenerkrankungen und deren Behandlung. 

Viele Erkrankungen, die zum Erblinden führen, sind noch nicht behandelbar. Die Forscher arbeiten daran zu verstehen, was diese Krankheiten verursacht, welche anderen Stammzelltypen im Auge vorkommen und wie Stammzellen zur Reparatur oder sogar zur Wiederherstellung der Sehkraft eines Patienten genutzt werden könnten. Viele diese Studien befinden sich noch in frühen Stadien. Ebenso wie die Entwicklung von Holoclar® zu einer sicheren und erfolgreichen Behandlungsoption über zwanzig Jahre gedauert hat, werden auch die heutigen Forschungsprojekte und Entdeckungen ihre Zeit brauchen, bis sie sicher und zuverlässig zur Behandlung anderer Arten der Blindheit eingesetzt werden können.

Wir stellen uns das Auge als Fenster zum Gehirn vor. Es ist aber wesentlich mehr als ein einfaches Fenster. Es ist ein komplexes Organ aus mehreren Schichten unterschiedlicher, hoch spezialisierter Zellen.

DIagram of the eye
Das Auge: Ein komplexes Organ, das aus Schichten von verschiedenen Zellarten besteht.

Die wichtigsten Teile des Auges sind:

Lederhaut Das Weiße des Auges.
Hornhaut Die transparente Schicht, die es ermöglich, dass Licht in das Auge eindringt.
Aderhaut Eine Schicht, die unterhalb der Lederhaut sitzt und Blutgefäße enthält, die das Auge mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen.
Retinales 
Pigmentepithel
Eine einzelne Schicht gefärbter Zellen. Retinale Pigmentepithelzellen, die an der äußeren Oberfläche der Netzhaut anhaften, verarbeiten Nährstoffe für die Nervenzellen der Netzhaut und helfen ihnen, ihre Arbeit zu tun.
Netzhaut Der lichtempfindliche Teil des Auges, der es uns erlaubt zu sehen. Die Netzhaut besteht aus sechs verschiedenen Arten von Nervenzellen die Signale zueinander senden, wenn sie Licht ausgesetzt sind. In der Mitte der Netzhaut liegt ein kleiner Bereich namens Makula, der die größte Dichte lichtempfindlicher Nervenzellen enthält und es uns ermöglicht mit hoher Auflösung zu sehen.
Sehnerv Überträgt Signale von den Nervenzellen in der Netzhaut an das Gehirn.

 

Limbal stem cells
Limbale epitheliale Stammzellen aus der menschlichen Hornhaut mit einem Protein namens p63, das gelb angefärbt wurde. Zellkerne (die DNS enthalten) sind rot eingefärbt.

Die Zellen der Hornhaut werden ständig durch Blinzeln und durch den Kontakt mit der Außenwelt beschädigt. Eine kleine Anzahl von Stammzellen ist dafür verantwortlich, neue Hornhautzellen zu produzieren um die beschädigten Zellen zu ersetzen. Diese Stammzellen heißen limbale Stammzellen, da sie am Rand der Hornhaut im sogenannten Limbus vorkommen. Wenn die limbalen Stammzellen aufgrund einer Verletzung oder Krankheit zugrunde gehen, können Schäden an der Hornhaut nicht mehr repariert werden. Dies führt in Folge zu einem signifikanten Verlust des Sehvermögens. Wenn der Limbus eines Auges beschädigt ist, können kleine Teile des Limbus aus dem gesunden in das verletzte Auge des Patienten transplantiert werden. Dadurch kann die Person im geschädigten Auge ihr Sehvermögen zurückbekommen. Da die Limbusstücke Stammzellen enthalten, bleibt die gesunde Hornhaut auch in den kommenden Jahre erhalten. Allerdings birgt dieses Verfahren einige Risiken für das gesunde Auge und ist für Patienten ungeeignet die Schäden an beiden Augen haben.Following many years of painstaking research, scientists have now developed a technique whereby limbal stem cells are collected from an adequately healthy donor eye, or from a spared limbal area in bilateral lesions, are expanded in the laboratory to sufficient numbers and transplanted into the damaged eye. Clinical trials have shown that transplantation of limbal stem cells from a healthy eye can repair the cornea and permanantly restore vision. In order to avoid immune rejection this treatment only works if the patient has a healthy section of limbus from which to collect the limbal stem cells. 

Diagram on repairing the cornea
Reparatur der Hornhaut: Die derzeit einzige, auf Stammzellen beruhende Therapie für das Auge, deren Erfolg in klinischen Studien nachgewiesen wurde.

Neuere Forschungsergebnisse haben zu verbesserten Methoden zur Kultivierung von limbalen Stammzellen im Labor und zu besseren Transplantationstechniken geführt. Dies verbessert die Erfolgsrate bei der Behandlung von Patienten mit verletzter Hornhaut. Studien haben gezeigt, dass es sogar möglich ist, Patienten mit Schäden an beiden Augen zu behandeln, solange eine geringe Menge des Limbus überlebt hat. Zellen aus diesem winzigen Stück Limbus können im Labor kultiviert und vermehrt werden, bevor sie zur Behandlung eingesetzt werden. Allerdings kann diese Methode noch immer nicht allen helfen. Hat ein Patient schwere Schäden an beiden Augen, ist es nicht möglich, Stammzellen aus einem der Augen zu gewinnen. Zellen aus einem Spenderauge können Patienten manchmal eine kurz- bis mittelfristige Verbesserung ihres Augenlichts bringen. Dies funktioniert nicht in allen Fällen und die gespendeten Zellen führen nicht zu einer langfristigen Heilung. Das liegt daran, dass die Spenderzellen im Auge des Patienten nicht überleben oder durch das Immunsystem abgestoßen werden, sodass sie die Regeneration der Hornhaut nicht lebenslang aufrechterhalten können. Um dieses Problem zu lösen untersuchen Forscher, ob sie limbale Stammzellen im Labor aus embryonalen Stammzellen oder induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) herstellen können. Diese sollen letztlich dazu führen, dass eine große Zahl von limbalen Stammzellen hergestellt werden können, um mehrere Patienten zu behandeln.

Derzeit ist die Transplantation von patienteneigenen limbalen Stammzellen aus einem unbeschädigten Teil des Auges die einzige Stammzelltherapie, bei der sich in klinischen Studien ein langfristiger Nutzen für Patienten mit bestimmten Arten von Hornhaut-Verletzungen oder -erkrankungen gezeigt hat. Weitere klinische Studien mit größeren Patientenzahlen müssen nun durchgeführt werden, bevor diese Therapie durch die europäischen Zulassungsbehörden für den flächendeckenden Einsatz zugelassen werden kann.

Ersetzen retinaler Pigmentepithelzellen
Retinale Pigmentepithelzellen (RPE)-Zellen unterstützen und schützen die Nervenzellen der Netzhaut. RPE-Zellen können durch Krankheiten wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) oder genetische Erkrankungen wie Retinitis pigmentosa und Lebersche kongenitale Amaurose geschädigt werden. Um diese Krankheiten zu behandeln suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, um die geschädigten RPE-Zellen zu ersetzen. Obwohl es noch nicht endgültig nachgewiesen ist, ist es wahrscheinlich, dass das retinale Pigmentepithel eigene Stammzellen enthält. Die aktuelle Forschung konzentriert sich daher in erster Linie darauf, im Labor RPE-Zellen aus embryonalen oder induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) zu gewinnen.

Um aus embryonale Stammzellen oder iPS-Zellen Zellen gewinnen zu können, die RPE-Zellen ähneln, werden embryonale Stammzellen oder iPS-Zellen bestimmten Kombinationen von Wachstumsfaktoren – Proteinen oder Hormonen – ausgesetzt. Verschiedene Methoden werden genutzt, um RPE-Zellen für klinische Prüfungen in Phase I (Sicherheits- und Verträglichkeitsprüfung) an Patienten mit degenerativen Erkrankungen der Netzhaut zu gewinnen. Derzeit wird lediglich erwartet, dass diese experimentellen Zelltherapien wirken, wenn zumindest ein kleiner Teil der Nervenzellen in der Netzhaut nicht ernsthaft beschädigt ist und die Sehkraft noch nicht vollständig verloren ist.

Diagram on developing eye therapies
Replacing retinal pigment epithelial cells: Techniques for growing cells for therapies are being researched and tested in early clinical safety trials.

 

Ersetzen von Nervenzellen der Netzhaut

Durch die Schädigung der Nervenzellen der Netzhaut führen viele Erkrankungen zu Blindheit. Forscher untersuchen verschiedene Arten von Stammzellen auf deren Tauglichkeit zur Behandlungen dieser Krankheiten: embryonale Stammzellen, induzierte pluripotente Stamm (iPS)-Zellen und eine Zellklasse namens Müllerzellen, die in der erwachsenen Netzhaut zu finden sind. Ein kleiner Teil der Müllerzellen verhalten sich wie Stammzellen der Netzhaut. Im Zebrafisch können sie die Netzhaut reparieren und alle Arten von Nervenzellen der Netzhaut wiederherstellen. Außerdem können sie aus der menschlichen Retina isoliert werden, vermehren sich und bilden verschiedene Arten von Nervenzellen der Netzhaut im Labor.

In der aktuellen Forschung wird die Möglichkeit untersucht Stammzellen zu transplantieren, um bestimmte Nervenzellen des Auges zu ersetzen: die lichtempfindlichen Zellen der Netzhaut (Photorezeptoren) und die Zellen, die den Sehnerv bilden. An Mäusen mit geschädigten Augen wurde gezeigt, dass die Transplantation von Müller-Stammzellen und anderen Arten von Stammzellen die Funktion der Nervenzellen in der Netzhaut verbessert. Diese Forschungsarbeiten könnten letztlich zu Behandlungsmethoden von Erkrankungen wie Glaukom führen, bei dem die inneren Nervenzellen der Netzhaut und der Sehnerv zerstört werden, oder von Erkrankungen der Netzhaut, bei denen die Photorezeptoren geschädigt werden, wie z.B. altersbedingte Makuladegeneration. Allerdings werden noch viele weitere Studien benötigt, bevor diese Ergebnisse in neue Therapien umgesetzt werden können. Derzeit liegt der Schwerpunkt der Forschung auf der Suche nach Methoden, damit die inneren Nervenzellen der Netzhaut im Labor aus embryonalen und adulten Stammzellen produziert werden können.

Diagram on making retinal nerve cells
Replacing the nerve cells of the retina: Current research aims to understand how to produce retinal nerve cells that could be used in future therapies.

Bei manchen Erkrankungen, die zu Erblindung führen können, wie z.B. fortgeschrittenen Stadien der AMD, sterben die lichtempfindlichen Photorezeptoren, da die RPE-Zellen, die sie unterstützen, beschädigt sind. In diesem Fall ist es unwahrscheinlich, dass alleine die Transplantation von RPE-Zellen oder Nervenzellen die Sehfähigkeit des Patienten verbessern wird. Weitere wissenschaftliche Fortschritte könnten es möglich machen, eine Mischung von RPE und aus Stammzellen hergestellten Nervenzellen zu verwenden, um damit die Netzhaut zu reparieren.

Das menschliche Auge enthält verschiedene Arten von Stammzellen, von denen einige schon genutzt werden, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Eine Reihe von Studien werden derzeit durchgeführt, um bestehende Therapienformen voranzutreiben oder neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, um Blindheit zu behandeln oder verhindern. Die einzige bisher bewährte Stammzelltherapie für das Auge ist die Transplantation von limbalen Stammzellen, um die Sehkraft nach Hornhautverletzungen oder -erkrankungen wiederherzustellen. Während Wissenschaftler mehr über die Stammzellen des Auges lernen, werden neue Behandlungsformen entwickelt werden, um Menschen mit Erkrankungen zu helfen, die zu Erblindung führen.

Die Autoren dieses Artikels sind G. Astrid LimbSilke Becker. Die Inhalte bezüglich der Wiederherstellung der Hornhaut wurden von Michele de Luca rezensiert.

Die Bilder von limbalen epithelialen Stammzellen sowie die Verwendung von embryonalen / iPS-Zellen sind von Dr. Hannah Levis beziehungsweise Dr. Amanda Carr vom UCL Institute of Ophthalmology. Alle anderen Bilder sind aus dem Labor von G. Astrid Limb.


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