Die Parkinson-Krankheit: Wie können Stammzellen helfen?

Die Parkinson-Krankheit betrifft Millionen Menschen weltweit. Man kann zwar die Symptome behandeln, eine Heilung ist jedoch bislang nicht möglich. Die Forschung beschäftigt sich mit der Frage, wie man die regenerative Medizin und die Stammzellforschung einsetzen könnte, um die Krankheit zu behandeln oder zu verhindern.

Zittern (Tremor), Muskelsteifheit (Rigor) und andere Symptome der Parkinson-Krankheit (PD) werden durch das Absterben von Dopamin produzierenden Nervenzellen (Neuronen) im Gehirn verursacht. Betroffen sind Dopamin produzierende Neuronen im gesamten Gehirn, aber die ‘Substantia Nigra’ ist primär die Region des Gehirns, wo Neuronen verschwinden.

Menschen, die unter PD leiden, produzieren häufig anormale Proteinklumpen im Gehirn, die als Lewy-Körperchen bezeichnet werden. Diese Klumpen bestehen aus dem Alpha-Synuclein Protein.

Levodopa (L-DOPA) ist das Medikament, was hauptsächlich zur Behandlung von PD eingesetzt wird. Levodopa wird im Körper in Dopamin umgewandelt, was den Verlust von Dopamin produzierenden Neuronen kompensiert.

Fünf Prozent der Menschen mit PD haben erbliche Genmutationen, die eine Verbindung zu PD haben. Forscher untersuchen nun, was PD in den anderen 95% der Patienten verursacht.

Transplantation junger Gehirnzellen von menschlichen Föten in PD Patienten hat viel versprechende Resultate erzeugt. Die derzeitige TRANSEURO Studie untersucht erneut diese Behandlungsmethode, um Nebeneffekte zu minimalisieren und die Effizienz zu bestimmen.

Wissenschaftler können unterdessen auch Dopamin produzierende Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) und embryonalen Stammzellen (ESC) herstellen. Neuronen, die von ESC erzeugt wurden, überleben und funktionieren in Mäusen und Affen nach der Transplantation.

Alpha-Synuclein und viele andere mit PD verbundenen Proteine sind noch unzureichend erforscht. Das erschwert die Ergründung der genauen Ursachen der Parkinson-Krankheit.

Stammzellbehandlungen für den Menschen sind weder ausgereift noch zugelassen. Ehe diese angewendet werden dürfen, müssen Studien genau bezeugen, daß laborgereifte Neuronen ungefährlich, effektiv und den originalen nigralen Neuronen ähnlich genug sind.

Für die Anwendung von Stammzellen müssen Prozeduren entwickelt werden, die die relativ großen Mengen an Zellen, die für die Transplantation benötigt werden, erzeugen. Zudem müssen diese Zellen alle gleich sein, um medizinische Probleme wie Krebs zu vermeiden.

Neurons grown from embryonic stem cells

Parkinson-Patienten mangelt es an Dopamin. Dieser chemische Botenstoff überträgt Informationen in die Bereiche des Gehirns, die für die Kontrolle von Bewegungsabläufen verantwortlich sind. Bei der Erkrankung sterben Dopamin-produzierende Nervenzellen (Neuronen) in einem Bereich des Gehirns ab, der als Substantia nigra bezeichnet wird. Außerdem besteht ein Zusammenhang zwischen Parkinson und der Bildung von Klumpen im Gehirn, die aus dem Protein Alpha-Synuclein bestehen. Diese abnormen Proteinklumpen heißen Lewy-Körperchen.

Mit dem Absterben der Dopamin-Nervenzellen entwickeln Parkinson-Patienten ein Zittern (Tremor) und Muskelsteifheit (Rigor), und ihre Bewegungen verlangsamen sich. Mögliche Symptome sind auch ein Verlust des Geruchsinns, Schlafstörungen, Depression, Darmträgheit und in späteren Stadien manchmal eine Demenz.

Die Ursache der Parkinson-Krankheit ist der Wissenschaft nach wie vor nicht bekannt. In etwa einem von zehn Fällen liegt die Ursache in einer vererbten genetischen Störung, welche die Produktion des Proteins Alpha-Synuclein betrifft. Man weiß nicht, was die verbleibenden 90 Prozent der Fälle verursacht. Meist sind über 40-Jährige betroffen, die Krankheit kann aber auch früher auftreten. Männer haben ein höheres Erkrankungsrisiko als Frauen. Teilweise hat die Forschung eine Verbindung zu Pestiziden nachgewiesen, während Rauchen und Kaffeekonsum das Erkrankungsrisiko aus unbekannten Gründen zu senken scheinen.

Zur derzeitigen Behandlung der Parkinson-Krankheit gehört der Wirkstoff Levodopa, der in den 1960er Jahren entdeckt wurde. Er wird im Körper zu Dopamin umgewandelt und gleicht den Dopaminmangel aus, den der Verlust der Dopamin-produzierenden Neuronen verursacht. Andere Wirkstoffe ahmen die Wirkung von Dopamin nach und stimulieren so die Nervenzellen. Auch Ergotherapie, Physiotherapie, eine gesunde Ernährung und Sport sind Bestandteile der Behandlung. Chirurgische Maßnahmen wie die tiefe Hirnstimulation mit implantierten Elektroden werden zur Behandlung fortgeschrittener Symptome eingesetzt.

Diese Behandlungen lindern zwar die Symptome der Parkinson-Krankheit, können die Schädigung der Nervenzellen im Gehirn jedoch weder rückgängig machen noch sie verlangsamen. Trotz der Behandlung verstärken sich die Symptome häufig mit der Zeit. Wenn die Diagnose gestellt wird, besteht die Krankheit oft schon seit Jahren und der größte Teil der entscheidenden Nervenzellen ist bereits verloren. Untersuchungen für eine frühere Diagnose der Erkrankung könnten helfen. Dennoch wird auch nach einer Möglichkeit geforscht, die geschädigten Zellen zu ersetzen.

Die Ursache der Parkinson-Krankheit ist zwar unbekannt, nicht aber die betroffenen Zellen und Hirnbereiche. Wissenschaftler verwenden bereits Stammzellen, um im Labor Dopamin-produzierende Nervenzellen zu züchten und die Krankheit daran zu erforschen. Da ein einzelner, klar definierter Zelltyp betroffen ist, könnte auch die Möglichkeit bestehen, die verlorengegangenen Nervenzellen durch gesunde zu ersetzen und die Krankheit so zu behandeln.

Verlorengegangene Zellen ersetzen
Ärzte und Wissenschaftler sind der Ansicht, dass eine Zellersatztherapie funktionieren wird, und berufen sich dabei auf die Ergebnisse von Transplantationsstudien, die in den 1980er Jahren durchgeführt wurden. Skandinavische Wissenschaftler hatten bei vier Parkinson-Patienten Zellen aus den Nebennieren in das Gehirn verpflanzt. Die Nebennieren sitzen auf den Nieren und enthalten Zellen, die Dopamin und ähnliche Substanzen produzieren. Nach der Transplantation trat im Zustand der Patienten eine gewisse Besserung ein, die jedoch gering war und nicht lange anhielt. Dies war die erste Transplantation von Dopamin-produzierendem Gewebe in das menschliche Gehirn. Bei späteren Versuchen transplantierten Wissenschaftler aus Schweden, den USA und Kanada Dopamin-produzierende Neuronen von menschlichen Föten in Tiere und in Patienten und erzielten damit teils wesentliche, teils jedoch nur mäßige Verbesserungen. In einer Patientengruppe kam es zu Nebenwirkungen und in einigen Fällen ging die Krankheit mehr als ein Jahrzehnt nach dem Eingriff auf die transplantierten fetalen Zellen über.

Nach wie vor hoffen die Wissenschaftler, dass man den Beginn der Parkinson-Krankheit hinauszögern oder ihr Fortschreiten verlangsamen kann, indem man Zellen aus frühen Entwicklungsstadien des Menschen in das Gehirn einbringt. Es steht jedoch nicht genug fetales Gewebe zur Verfügung, um die große Zahl an Parkinson-Patienten zu behandeln. Zudem wirft die Verwendung von Föten ethische Fragen auf. Stammzellen könnten als alternative Quelle neuer Zellen für Parkinson-Patienten dienen. 

  • Embryonale Stammzellen (ES-Zellen) könnten dazu gebracht werden, Dopamin-produzierende Neuronen zu bilden, die man den Patienten transplantieren würde. Im Labor hat man Dopamin-produzierende Neuronen sowohl aus embryonalen Stammzellen von Mäusen als auch von Menschen hergestellt.
  • Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) könnten im Labor aus ausdifferenzierten Hautzellen der Patienten hergestellt und dann zur Bildung Dopamin-produzierender Neuronen verwendet werden. 2010 behandelten amerikanische Wissenschaftler Ratten mit Neuronen, die mittels iPS-Verfahren aus menschlichen Hautzellen hergestellt worden waren. Die transplantierten Neuronen bewirkten bei den Ratten eine Besserung der Parkinson-Symptome. Mäuse und Ratten brauchen jedoch weniger Neuronen als Menschen und es bleibt fraglich, ob dieser Ansatz beim Menschen funktioniert. Zudem sind weitere Studien erforderlich, um zu belegen, dass die Behandlung mit den Zellen sicher ist und keine Tumore im Gehirn verursacht.

Die Krankheit verstehen und neue Medikamente entwickeln
Die Transplantation ist nicht die einzige Anwendungsmöglichkeit für Stammzellen. Die Wissenschaftler stellen iPS-Zellen aus Zellen von Parkinson-Patienten her und züchten aus diesen Stammzellen im Labor erkrankte Neuronen. Diese Neuronen sind von großem Wert, denn an ihnen kann man die Mechanismen der Parkinson-Krankheit untersuchen und Substanzen prüfen, aus denen möglicherweise neue Medikamente entwickelt werden können.

Die Entwicklung der Stammzelltherapie bei der Parkinson-Krankheit befindet sich noch in einem frühen Stadium. Zu den wichtigsten Fortschritten der letzten Zeit zählen die Arbeit an Methoden zur Herstellung Dopamin-produzierender Neuronen im Labor, die Erforschung von Möglichkeiten zur Erhöhung der Wirksamkeit von Transplantaten und zur Vermeidung von Nebenwirkungen sowie Studien zur Untersuchung der Krankheitsmechanismen und zum Einsatz von Zellen in der Arzneimittelforschung.

Forschungsthema Zellersatz: Beispiele aus jüngster Zeit
Dem in den USA lebenden Forscher Lorenz Studer und seinen Kollegen ist es kürzlich gelungen, hocheffiziente Dopamin-produzierende Neuronen aus menschlichen embryonalen Stammzellen herzustellen, die sie anschließend in das Gehirn von Mäusen und Ratten mit der Parkinson-Krankheit transplantierten. Die Zellen haben sich nicht abnorm vermehrt und es kam zur Besserung einiger Symptome. Die Forscher haben die Neuronen auch Affen transplantiert, um zu zeigen, dass sie auch in größeren Tieren überleben und funktionieren. Vor einer ersten Prüfung am Menschen bleibt allerdings noch viel zu tun: Die Neuronen müssen in ausreichender Zahl produziert werden, um wirksam zu sein, und sie müssen so produziert werden, dass eine sichere Anwendung gewährleistet ist. Die Wissenschaftler hoffen, dass frühe klinische Studien 2015 beginnen können.

Malin Parmar und weitere Forscher in Schweden und Italien haben menschliche Hautzellen direkt in Dopamin-produzierende Neuronen umgewandelt. Es bleibt zu klären, ob diese Neuronen in einem Tier überleben und die Krankheitssymptome verbessern. Das langfristige Ziel ist, die Herstellung von Dopamin-produzierenden Neuronen aus Hautzellen oder Zellen der Haarfollikel des jeweiligen Patienten.

Krankheit und Arzneimittelforschung: ein Beispiel aus jüngster Zeit

Wissenschaftler verwenden iPS-Zellen zur Untersuchung der genetischen Ursachen für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, an Parkinson zu erkranken. Eine Forschergruppe um Tilo Kunath beschäftigt sich in Edinburgh, Großbritannien, mit diesem Thema und verwendet dazu iPS-Zellen, die von einer Mutter und ihrer Tochter stammen. Die Mutter hat Parkinson, die Tochter hat die genetische Veranlagung jedoch nicht geerbt. Die Forscher vergleichen die Fähigkeit der jeweiligen iPS-Zellen, Neuronen hervorzubringen, und untersuchen diese Neuronen genau. Auf diese Weise hoffen sie, mehr über die Mechanismen der Krankheit herauszufinden und neue Medikamente zu finden.

Bisher gibt es keine Stammzelltherapie für die Parkinson-Krankheit, die für den Einsatz am Menschen zur Verfügung steht. Bis zur Durchführung klinischer Studien ist es noch ein weiter Weg. Fürs Erste stehen die Wissenschaftler insbesondere vor folgenden Aufgaben:

  • Der Zelltyp mit dem größten Potenzial für die Forschung und die Entwicklung neuer Therapien muss ermittelt werden. Bislang wurden die größten Erfolge mit Dopamin-produzierenden Neuronen aus embryonalen Stammzellen erzielt, aber man weiß noch nicht, ob die im Labor gezüchteten Neuronen genug Ähnlichkeit mit natürlich entwickelten Neuronen aufweisen, um mit Erfolg therapeutisch eingesetzt werden zu können.
  • Es ist herauszufinden, wie man Neuronen in ausreichender Zahl und nach ausreichend hohen Sicherheitsstandards züchten kann, um Patienten damit zu behandeln.
  • Es ist genau festzulegen, auf welche Weise und wohin die Zellen zu transplantieren sind, damit sie im Gehirn ohne Nebenwirkungen ihre Aufgabe erfüllen.

Dieses Informationsblatt wurde von Lou Robson erstellt und von Tilo KunathOlle Lindvallund Clare Blackburn überprüft.
Die Übersetzung des Informationsblatts wurde durch das GermanStemCellNetwork (GSCN) im Jahr 2014 realisiert.

Die erste Abbildung (aus embryonalen Stammzellen gezüchtete Neuronen) stammt von Sally Lowell
Die Abbildung der grün gefärbten Nervenzellen stammt von Tilo Kunath. Die Abbildung der Dopamin-produzierenden Zellen stammt von Tilo Kunath. Die Vervielfältigung erfolgte mit Erlaubnis von M. J. Devine, M. Ryten, P. Vodicka, A. J. Thomson, T. Burdon, H. Houlden, F. Cavaleri, M. Nagano, N. J. Drummond, J. W. Taanman, A. H. Schapira, K. Gwinn, J. Hardy, P. A. Lewis und T. Kunath, 2011: Aus Zellen von Parkinson-Patienten hergestellte induzierte pluripotente Stammzellen mit Verdreifachung des Genlocus für α-Synuclein, Nature Communications 2:440, doi:10.1038/ncomms1453.


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