Das Auge und Stammzellen: Auf dem Weg zur Behandlung von Blindheit

Unser Sehsinn dürfte wohl der Wichtigste unserer Sinne sein, ist er doch unerlässlich um uns in unserer Umgebung zurechtzufinden. Sein Verlust hat enorme Auswirkungen auf das Leben eines Betroffenen, doch nach wie vor sind viele Krankheiten, die Blindheit verursachen, schwierig oder unmöglich zu behandeln.

Forscher versuchen nun mithilfe der Stammzell-Technologie neue Behandlungsmethoden für Sehverlust zu entwickeln.

Behandlungen der meisten Erkrankungen, die zum Verlust der Sehkraft führen, sind schwierig oder noch gar nicht möglich.

Spezialisierte Zellen im Auge dienen bestimmten Funktionen, z. B. dem Fokussieren von Licht und der Umwandlung des Gesehenen in Signale, die ans Gehirn gesendet werden. Das Auge enthält mehrere Arten von Stammzellen, die ständig spezialisierte Zellen erneuern, die abgenutzt oder geschädigt sind.

Holoclar® ist die derzeit einzige klinisch zugelassene Stammzelltherapie für das Auge. Diese Behandlung gibt Patienten mit geschädigter Hornhaut (dem klaren äußersten Teil des Auges) ihre Sehkraft zurück, indem limbale Stammzellen aus dem Labor in Bereiche des Auges transplantiert werden, in denen diese Zellen fehlen.

Holoclar® funktioniert nur, wenn die Patienten noch eigene limbale Stammzellen im Auge haben. Aus diesen werden dann weitere Zellen im Labor gezüchtet. Neue Methoden, wie limbale Zellen für Menschen ohne eigene limbale Stammzellen aus pluripotenten Stammzellen gebildet werden können, befinden sich derzeit im Entwicklungsstadium.

Forscher untersuchen, wie die Transplantation von retinalen Pigmentepithel-Zellen, die aus pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, den Verlust der Sehkraft bei Patienten mit Erkrankungen wie der altersbedingten Makuladegeneration verhindern könnte.

Außerdem verwenden Forscher Stammzellen zur Untersuchung vieler verschiedener Aspekte des Auges – von der Entstehung des Auges bis hin zu den Ursachen von Augenerkrankungen und deren Behandlung.

Viele Erkrankungen, die zum Erblinden führen, sind noch nicht behandelbar. Forscher arbeiten daran zu verstehen, was diese Krankheiten verursacht, welche anderen Stammzelltypen im Auge vorkommen und wie Stammzellen zur Reparatur oder sogar zur Wiederherstellung der Sehkraft eines Patienten genutzt werden könnten. Viele diese Studien befinden sich noch in frühen Stadien. Ebenso wie die Entwicklung von Holoclar® zu einer sicheren und erfolgreichen Behandlungsoption über zwanzig Jahre gedauert hat, werden auch die heutigen Forschungsprojekte und Entdeckungen ihre Zeit brauchen, bis sie sicher und zuverlässig zur Behandlung anderer Arten der Blindheit eingesetzt werden können.

Das Auge ist dasjenige unserer Organe, welches für die visuelle Wahrnehmung unsere Umwelt zuständig ist. Es ist in der Lage, Umgebungslicht zu erfassen und die Information darüber an unser Gehirn zu übertragen. Es ist ein sehr kompliziertes Organ, das, ähnlich einer Kamera, aus mehreren, spezialisierten Einzelteilen zusammengesetzt ist. Diese Einzelteile, beziehungsweise Gewebe, bestehen wiederum aus vielen verschiedenen Zelltypen, die jeder für sich eine spezielle Aufgabe haben und es dem Gewebe so ermöglichen seine spezifische Aufgabe zu erfüllen.

DIagram of the eye
Das Auge: Ein komplexes Organ, das aus Schichten von verschiedenen Zelltypenbesteht.

Die wichtigsten Teile des Auges sind:

Hornhaut Das durchsichtige “Fenster” im vorderen Teil des Auges, das den Eintritt von Licht ermöglicht.
Linse Funktioniert genau wie eine Kameralinse, indem sie das eintretende Licht bündelt.
Netzhaut Das spezialisierte Nervengewebe auf der inneren Rückseite des Auges, das für unser Sehvermögen verantwortlich ist. Die Netzhaut ist der komplizierteste Bestandteil des Auges und setzt sich aus mehreren unterschiedlichen Zelltypen zusammen, die spezielle Aufgaben erfüllen. Ein Beispiel dafür sind die Fotorezeptoren, welche das einfallender Licht wahrnehmen und in ein elektrisches Signal umwandeln.
Sehnerv Das biologische “Übertragungskabel” welches das Auge mit dem Gehirn verbindet. Der Sehnerv ist dafür verantwortlich, dass das in der Retina produzierte elektrische Signal an das Gehirn weitergeleitet wird. Das Gehirn übersetzt dieses Signal dann in eine Abbildung unserer Umgebung. Der Sehnerv ist eng verbunden mit der Netzhaut.

Retinales

Pigmentepithel

Eine Schicht schwarzer Zellen, die unterhalb der Netzhaut sitzen. Diese Schicht unterstützt die Netzhaut und hat eine Reihe von wichtigen Aufgaben, unter anderem die Verarbeitung von Nährstoffen.
   

Augenerkrankungen treten auf, wenn eine oder mehrere dieser Einzelteile beschädigt ist und/oder nicht mehr richtig funktioniert. Je nachdem welcher Teil betroffen ist, können verschiedene Krankheiten entstehen. Ihre Behandlung wird dadurch erschwert, dass, im Gegensatz zu den elektronischen Einzelteilen einer Kamera, neue biologische Einzelteile nicht ohne weiteres verfügbar sind.  Hier könnte die Stammzell-Technologie zum Tragen kommen. Stammzellen können als Quelle für neue, gesunde, spezialisierte Zellen dienen und so dazu beitragen, beschädigte Zellen im Auge zu ersetzen. Je nach Art der Augenerkrankung könnten verschiedene Stammzell-Typen auf unterschiedlichste Weise eingesetzt werden. Auf was konzentriert sich also die aktuelle Forschung?

Limbal stem cells
Limbale Stammzellen aus der menschlichen Hornhaut mit einem Protein namens p63, das gelb angefärbt wurde. Zellkerne (die DNS enthalten) sind rot eingefärbt.

Die Zellen der Hornhaut (der durchsichtige Teil des Auges) werden durch Blinzeln und Einflüssen von außen ständig beschädigt. Um diesen Schaden zu reparieren, besitzen wir eine kleine Anzahl an Stammzellen die am Rand der Hornhaut sitzen und limbale Stammzellen genannt werden. Sie sind dafür verantwortlich, neue Hornhautzellen zu produzieren um beschädigte Zellen zu ersetzen. Wenn eine Krankheit zum Verlust dieser Stammzellen führt, kann die Hornhaut nicht mehr länger repariert werden. Dies beeinflusst den Lichteinfall ins Auge und führt zu einem erheblichen Sehverlust.

Jahrelange, sorgfältige Forschung hat zur  Entwicklung einer Technik geführt, bei der limbale Stammzellen von einem geeigneten gesunden Spender oder, im Fall einer bilateralen Verletzung, aus verbleibendem gesundem Limbus, gewonnen werden. Diese können im Labor expandiert werden, um dann in ausreichender Anzahl in das geschädigte Auge transplantiert zu werden. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Tansplantation limbaler Stammzellen die aus einem gesunden Auge stammen, die Hornhaut repariert und die Sehkraft dauerhaft wiederhergestellt werden kann. Um eine Immunabstoßung zu vermeiden ist solch eine Behandlung nur erfolgreich, wenn beim Patienten ein gesunder Teil des Limbus erhalten geblieben ist, aus dem limbale Stammzellen gewonnen werden können.

Diagram on repairing the cornea
Wiederherstellung der Hornhaut: die derzeit einzige stammzellbasierte Therapie des Auges die erfolgreich in klinischen Studien getestet wurde.

Dies ist die derzeit einzig verfügbare Stammzellbehandlung des Auges deren Erfolg in klinischen Studien erwiesen wurde. Die Europäische Kommission (im Einverständnis mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur)  authorisierte 2015 die Vermarktung eines “Arzneimittels für neuartige Therapien”, das limbale Stammzellen beinhaltet. Dies ist der letzte Schritt für die klinische Umsetzung nach einer erfolgreich abgeschlossenen Studie. Die Therapie, Holoclar® genannt, basiert auf mehr als zwanzig Jahren Forschung durch ein Team international im Feld der epithelialen Stammzell-Biologie anerkannter Wissenschaftler. Es wird in GMP-zertifizierten Anlagen und im Einklang mit der europäischen Gesetzgebung von einer Firma Namens Holostem Terapie Avanzate S.r.l, einem Ableger einer italienischen Universität, hergestellt und von Chiesi Farmaceutici S.p.a. vermarktet.

Sind die Hornhäute beider Augen in Mitleidenschaft gezogen (bilaterale, limbale Defizienz), funktioniert diese Therapie nicht, da in diesem Fall keine verbleibenden limbalen Stammzellen mehr verfügbar sind. Für die Behandlung solcher Fälle untersuchen Forscher derzeit einen anderen Ansatz - die Verwendung von embryonalen Stammzellen, induzierter pluripotenter (iPS) Zellen oder Stammzellen der Mundschleimhaut - um im Labor neue limbale Stammzellen zu generieren. Mit dieser Methode könnte man auf die komplizierte Operation verzichten, die durchgeführt werden muss, um limbale Stammzellen zu gewinnen. Des Weiteren hätte man so eine theoretisch unerschöpfliche Quelle von limbalen Stammzellen geschaffen. Es besteht Hoffnung, dass diese Methode für zukünftige Patienten verfügbar ist.

Ersetzen retinaler Pigmentepithelzellen

Retinale Pigmentepithel (RPE)-Zellen erfüllen

Eine ganze Reihe wichtiger Aufgaben, unter anderem die Versorgung der benachbarten Netzhaut. Wenn diese Zellen durch Beschädigung oder Krankheit nicht mehr richtig funktionieren, sterben bestimmte Teile der Netzhaut ab. Da die Netzhaut derjenige Teil des Auges ist, der für die Wahrnehmung von Licht zuständig ist, führt dies zur Erblindung. RPE-Zellen können durch verschiedenste Krankheiten geschädigt werden, wie zum Beispiel Altersbedingte Makuladegeneration (AMD), Retinitis Pigmentosa und Lebersche kongenitale Amaurose (LCA).

Eine Methode diese Erkrankungen zu behandeln wäre es, beschädigte RPE-Zellen durch transplantierte, gesunde Zellen zu ersetzen. Leider ist es nicht möglich, gesunde RPE-Zellen von Spendern zu gewinnen, es muss also eine andere Quelle von Zellen für eine Transplantation gefunden werden. Wissenschaftlern gelang es vor kurzem, neue RPE-Zellen aus sowohl embryonalen Stammzellen als auch aus iPS-Zellen im Labor herzustellen. Die Sicherheit von aus embryonalen Stammzellen hergestellten RPE-Zellen wurden in klinischen Studien der Phase I/II getestet. Die Studie beinhaltete Patienten mit Morbus Stargardt, einer Makuladegeneration, und AMD, und wurde von einer Biotechnologie-Firma Namens Advanced Cell Technologies durchgeführt. Die 2014 veröffentlichten Ergebnisse erwiesen die Sicherheit der Methode und Engraftment (Anwachsen) der transplantierten RPE-Zellen. Allerdings traten bei einigen Studienteilnehmern nachteilige Nebenwirkungen aufgrund der Immunsuppression und des eigentlichen Transplantationsverfahrens auf. Interessanterweise, obwohl dies nicht das angestrebte Ziel der Studie war, berichteten mehrere Patienten von einer Verbesserung ihres Sehvermögens.

Eine zweite Phase I/II -Studie findet derzeit in Großbritannien statt. In dieser soll untersucht werden, ob RPE-Zellen die aus menschlichen embryonalen Stammzellen gewonnen wurden, zur Behandlung von Patienten mit “feuchter” AMD geeignet sind. Im September 2015 wurden einem ersten Patienten Zellen transplantiert. Die laufende Studie, die durch Prof. Pete Coffey geleitet wird, findet im Moorfields Eye Hospital (Moorfields Augenklinik) statt und ist Teil des London Project to Cure Blindness (Projekt zur Heilung von Blindheit).

Der japanische Forscher Dr. Masayo Takahashi leitet eine klinische Studie in Japan, in der RPE-Zellen die aus iPS-Zellen generiert wurden, in Patienten mit feuchter AMD. Die Ergebnisse der im Juni 2016 begonnenen Studie werden von vielen erwartet.

Es gibt weltweit verschiedene weitere klinische Phase I oder Phase I/II -Studien mit einer kleinen Anzahl von Teilnehmern, die pluripotente Stammzellen verwenden. Diese Studien zielen hauptsächlich auf die Sicherheit, in manchen Fällen auch auf die Wirksamkeit, der Methode ab, bei der aus pluripotenten Stammzellen generierte RPE-Zellen bei sowohl trockener und feuchter AMD als auch bei Morbus Stargardt eingesetzt werden. Das Ersetzen geschädigter RPE-Zellen wird nur in Patienten erfolgreich sein, die immer noch eine zumindest teilweise funktionelle Netzhaut, und somit ein gewisses restliches Sehvermögen (z.B. in frühen Krankheitsstadien), haben. Dies gründet darauf, dass die RPE-Zellen nicht diejenigen Zellen sind die selbst “sehen”, sondern dafür verantwortlich sind, die “sehende” Netzhaut zu unterstützen. Das Sehvermögen geht bei dieser Art von Krankheiten dadurch verloren, dass die Netzhaut degeneriert da die RPE-Zellen ihre Funktion nicht mehr erfüllen können. Diese müssen also zu einem Zeitpunkt ersetzt werden, zu dem noch eine funktionierende Netzhaut vorhanden ist die versorgt werden muss. Es besteht die Hoffnung, dass die Transplantation von RPE-Zellen den fortschreitenden, dauerhaften Verlust des Sehvermögens aufhalten, und in manchen Fällen sogar das Sehvermögen in einem gewissen Maße verbessern kann.

Diagram on developing eye therapies
Ersetzen von Retinalen Pigmentepithelzellen: Derzeit werden Methoden entwickelt und in frühen klinischen Studien getestet, die es ermöglichen, Zellen zu Therapiezwecken im Labor zu züchten.

 

Ersetzen von Nervenzellen der Netzhaut

Dem Verlust des Sehvermögens liegt in vielen Fällen ein Problem im in der Netzhaut liegenden Nervengeflecht zugrunde. Unterschiedliche Krankheiten treten dann auf, wenn bestimmte, spezialisierte Zellen in diesem Nervengeflecht entweder nicht mehr richtig funktionieren oder absterben. Obwohl die Netzhaut komplizierter ist als andere Teile des Auges, besteht die Hoffnung, dass eine Quelle für neue Netzhautzellen gefunden werden wird. Dann könnten geschädigte oder sterbende Zellen ersetzt und die Netzhaut repariert werden. Außerdem könnte dieser Ansatz auch dazu dienen, Schäden am Sehnerv zu reparieren.

Auch in diesem Fall haben sich Wissenschaftler der Stammzell-Technologie zugewandt um eine Quelle für Ersatzzellen zu finden. Verschiedene Studien haben zwischenzeitlich berichtet, dass sowohl aus embryonalen Stamm- als auch iPS-Zellen verschiedene Arten von Netzhautzellen im Labor generiert werden können. Von einer bestimmte Art Zellen im Auge, sogenannten Müller-Zellen, weiss man, dass sie in manchen Spezies wie z.B. im Zebrafisch, als Stammzelle fungieren. Es gibt Hinweise darauf, dass dies auch im Menschen der Fall sein könnte. In diesem Fall könnten Müller-Zellen eine weitere Quelle für die Gewinnung von Zellen sein, die zur Reparatur der Netzhaut eingesetzt werden könnten.

Im Gegensatz zur Transplantation von RPE-Zellen, könnte die Reparatur der Netzhaut bei Patienten die bereits erblindet sind, das Sehvermögen zu einem gewissen Mass wiederherstellen. Dies gibt Patienten Hoffnung, die z.B. im späten Stadium von Altersbedingter Makuladegeneration sind und bei denen die lichtsensitiven Photorezeptoren der Netzhaut bereits verloren sind.

Diese Art der Forschung könnte auch neue Behandlungsmethoden für Menschen mit Erkrankungen der Netzhaut wie z.B. Retinitis Pigmentosa oder Glaukom hervorbringen. Allerdings steckt dieses Forschungsgebiet,  trotz vielversprechender Ergebnisse, noch immer in den Kinderschuhen. Es sind derzeit auch noch keine klinischen Studien dieser Art an Patienten geplant, da zuerst noch weitere, intensive Forschungsarbeit geleistet werden muss.

Diagram on making retinal nerve cells
Ersetzen von Nervenzellen der Netzhaut: Die aktuelle Forschung versucht zu verstehen, wie man zukünftig Nervenzellen der Netzhaut zu Behandlungszwecken herstellen könnte.

 

Die Stammzell-Technologie besitzt ein großes Potential dafür, das Leben von Menschen mit Sehstörungen zu verbessern. Zahlreiche Studien sind derzeit im Begriff neue Methoden zu entwickeln, um Sehverlust zu behandeln und/oder zu verhindern. Ein zentraler Punkt all dieser Studien ist zu verstehen, wie sich verschiedene Arten von Stammzellen verhalten, und wie man sich ihr Potential am besten zu Nutze machen könnte. Je nachdem welches Problem beim jeweiligen Patienten vorliegt muss ein maßgeschneiderter Ansatz angewendet werden. Stammzellen sind kein Allheilmittel, aber sie bergen ein grosses Potential für die Herstellung von neuen biologischen Komponenten zur Reparatur des Auges.

Dieses Factsheet wurde erstellt von G. Astrid Limb, Silke Becker und Matt Smart und geprüft durch Pete Coffey mit Informationen über Netzhaut-Reparatur von Michele de Luca.

Übersetzung ins Deutsche von Bettina Reichenbach und Silke Becker.

Bildquellen:

Bilder von limbalen epithelialen Stammzellen und die Abbildung die die Verwendung von embryonalen-/iPS-Zellen zeigt von Dr Hannah Levis beziehungsweise Dr Amanda Carr, UCL Institut für Ophthalmologie.

Alle weiteren Bilder aus dem Labor von Astrid Limb.