L’occhio e le cellule staminali: la strada per curare la cecità

La vista è generalmente considerata il nostro senso più importante: ci affidiamo ad essa per navigare facilmente negli spazi che ci circondano. La perdita della vista può avere un enorme impatto sulla vita di una persona, ma molte delle malattie che causano la cecità sono attualmente difficili o impossibili da trattare. Al giorno d’oggi, i ricercatori stanno usando tecnologie basate sulle cellule staminali per esplorare nuovi possibili approcci al fine di trovare dei trattamenti per la perdita della vista.

I trattamenti per la maggior parte dei disordini che portano alla cecità sono difficili o ancora non esistenti.

Alcune cellule specializzate nell’occhio svolgono precise funzioni per mettere a fuoco la luce e per convertire ciò che si vede in segnali da inviare al cervello. L’occhio contiene diversi tipi di cellule staminali che rimpiazzano costantemente le cellule specializzate le quali, con il tempo, vengono logorate o danneggiate.

Holoclar® è al momento l’unica terapia a base di cellule staminali approvata clinicamente per l’occhio. Questo trattamento ripristina la vista nei pazienti con la cornea danneggiata (la parte trasparente più esterna dell’occhio) trapiantando cellule staminali limbali cresciute in laboratorio nelle parti dell’occhio dove mancano queste cellule.

Holoclar® funziona solo se le persone hanno ancora delle cellule staminali limbali intatte nell’occhio da poter dare ai laboratori clinici per ricrescerle. Si stanno sviluppando anche nuove metodologie per produrre cellule limbali da quelle staminali pluripotenti. Queste procedure sono destinate a chi non ha più neanche una cellula staminale limbale sana nell’occhio.

I ricercatori stanno studiando come i trapianti di cellule epiteliali pigmentate retiniche, ottenute da cellule staminali pluripotenti, possano prevenire la perdita della vista nei pazienti con malattie quali degenerazione maculare legata all’invecchiamento.

I ricercatori stanno anche usando le cellule staminali per studiare diversi aspetti dell’occhio: da come si forma, alle cause delle malattie che lo colpiscono, fino alle loro possibili cure.

Molte delle malattie che causano la cecità non sono ancora curabili. I ricercatori sono all’opera per capire la causa di queste malattie, quali altri tipi di cellule staminali risiedano nell’occhio e come le cellule staminali potrebbero esser usate per riparare o addirittura ripristinare la vista nei pazienti.

Molti di questi studi sono ancora agli albori. Proprio come ci è voluto più di vent’anni per rendere Holoclar® una cura sicura e di successo, la ricerca e le scoperte odierne avranno bisogno di tempo prima di svilupparsi in cure sicure e affidabili per altri tipi di cecità.

L’occhio è l’organo responsabile della nostra capacità di vedere il mondo attorno a noi. È in grado di percepire la luce dall’ambiente circostante e trasferire informazioni riguardo cosa ha percepito al cervello. È un organo molto complesso fatto di molteplici componenti specializzati, non lontano da una fotocamera elettronica. I componenti, o tessuti, sono fatti di molti tipi di cellule, ognuna con uno specifico lavoro da svolgere per permettere ai tessuti di compiere ruoli specializzati.

L'occhio
L’occhio: A complex organ made up of layers of different cell types.

Le componenti principali dell’occhio sono:

CorneaLa “finestra” trasparente di fronte all’occhio, che permette alla luce di entrare.
LentiAgisce proprio come una lente in una fotocamera, mettendo a fuoco la luce che entra nell’occhio.
RetinaIl circuito elettrico dietro all’occhio che è responsabile della vista. È la componente più complessa dell’occhio ed è composta da molti tipi diversi di cellule con ruoli specifici.
Sono incluse le cellule fotorecettrici, che percepiscono la luce che entra nell’occhio e che producono un segnale elettrico.
Nervo otticoUn cavo biologico che connette l’occhio al cervello. È responsabile del trasferimento del segnale elettrico prodotto nella retina al cervello. Il cervello interpreta quindi il segnale per fornirci un’ immagine del nostro ambiente. Il nervo ottico è strettamente associato alla retina.
Epitelio pigmentato retinicoUno strato di cellule nere situate sotto la retina. Questo strato sostiene  la retina e ha numerosi ruoli importanti, come l’elaborazione dei  nutrienti.

 

Malattie o disordini oculari occorrono quando una o più di queste componenti sono danneggiate e/o smettono di funzionare propriamente. In base alla/alle componente/i non funzionante/i, si sviluppano diverse malattie. La difficoltà nel trattare questi problemi è che, a differenza delle parti elettroniche di una fotocamera, non è facile ottenere nuove componenti biologiche per l’occhio. È qui che la tecnologia a base di cellule staminali potrebbe essere di aiuto. Le cellule staminali possono agire come una fonte di nuove, sane cellule specializzate e potrebbero fornire un modo per rimpiazzare le cellule danneggiate nell’occhio. Ci sono diversi tipi di cellule staminali che potrebbero essere usate in modi diversi, in base al particolare disordine da trattare. Su cosa si sta concentrando quindi la ricerca attualmente?

Limbal stem cells
Cellule staminali limbali, dalla cornea umana, con una proteina conosciuta come p63 marcata di giallo. I nuclei delle cellule (che contengono il DNA) sono marcati in rosso.

Le cellule che costituiscono la cornea (la parte a finestra dell’occhio) sono danneggiate costantemente dal battere le ciglia e dall’esposizione al mondo esterno. Per riparare questo danno, abbiamo un limitato numero di cellule staminali al margine della cornea, conosciute come cellule staminali limbali. Sono responsabili della produzione di nuove cellule corneali per rimpiazzare quelle danneggiate. Se queste cellule staminali vengono a mancare a causa di un danno o una malattia, la cornea non può più essere riparata. Questo impedisce alla luce di entrare nell’occhio, risultando in una grave perdita della vista.
Dopo molti anni di meticolosa ricerca, gli scienziati hanno sviluppato una tecnica per cui le cellule staminali limbali vengono prelevate  da un occhio sufficientemente sano di un donatore, o da una area limbale risparmiata da danno bilaterale, e vengono cresciute in laboratorio fino a raggiungere  un numero sufficiente e quindi trapiantate nell’occhio danneggiato. Test clinici hanno dimostrato che il trapianto di cellule staminali limbali da un donatore sano può riparare la cornea e restituire la vista in modo permanente. Per evitare il rigetto immunitario questo trattamento funziona soltanto se il paziente ha una porzione sana limbale dove poter prelevarele cellule staminali limbali.

Riparare la cornea
Riparare la cornea: Attualmente l’unica terapia basata sulle cellule staminali per gli occhi che è stata dimostrata funzionare in test clinici.

Al momento, questo è l’unico trattamento a base di cellule staminali disponibile per gli occhi, che è stato dimostrato funzionare da test clinici. Nel 2015, la Commissione Europea ha dato l’autorizzazione (in seguito all’approvazione da parte dell’Agenzia Europea del Farmaco) a un prodotto medico di terapia avanzata (ATMP) contente cellule staminali limbali affinché potesse essere introdotto nei centri medici. Questo è l’ultimo passo del processo di transizione clinica che si verifica solo in seguito a test clinici di successo. La terapia, chiamata Holoclarâ, è basata su più di venti anni di eccellenza nella ricerca, guidata da un gruppo di scienziati rinomati a livello internazionale nel campo della biologia delle cellule staminali epiteliali. È prodotta in stabilimenti certificati NBF (Norme di Buona Fabbricazione) conformi alla legislazione europea, da una azienda “figlia” di una università italiana, chiamata Holostem Terapie Avanzate S.r.l.. La terapia è commercializzata da Chiesi Farmaceutici S.p.a.

Nel caso in cui le cornee di entrambi gli occhi siano severamente danneggiate (deficienza limbale bilaterale), questa terapia non potrà funzionare, poiché non ci sono cellule staminali limbali residue da poter coltivare. Per superare questo ostacolo, i ricercatori stanno attualmente studiando un approccio diverso – usare le cellule staminali embrionali o staminali indotte pluripotenti (iPS), o ancora cellule staminali della mucosa orale per generare nuove cellule staminali limbali in laboratorio. Questo eliminerebbe la necessità di complesse operazioni per prelevare le cellule staminali limbali, oltre a fornirne, in teoria, una fonte illimitata di grandi quantità di cellule staminali limbali per i pazienti che ne richiedono di nuove. La speranza è che questo tipo di approccio sia disponibile in futuro per i pazienti.

Rimpiazzare le cellule epiteliali pigmentate retiniche

Le cellule epiteliali pigmentate retiniche (EPR) svolgono molti lavori importanti, incluso prendersi cura della retina a loro adiacente. Se queste cellule smettono di funzionare correttamente in seguito a danno o malattia, alcune parti della retina muoiono. Dato che la retina è la componente dell’occhio responsabile della percezione della luce, la sua morte porta all’inizio della cecità. Le cellule EPR possono essere danneggiate a seguito di varie malattie come la degenerazione maculare legata all’invecchiamento (DMLE), la retinite pigmentosa e la amaurosi congenita di Leber.

Una soluzione per trattare queste malattie sarebbe rimpiazzare le cellule EPR danneggiate trapiantando cellule sane. Sfortunatamente, non è possibile ottenere cellule EPR sane da donatori, si devono quindi trovare altre fonti di cellule per il trapianto. Alcuni scienziati hanno recentemente prodotto in laboratorio nuove cellule EPR a partire da cellule staminali embrionali e staminali pluripotenti indotte (iPS). La sicurezza di cellule EPR derivate da cellule staminali embrionali è stata testata in test clinici di grado I e II per pazienti con la distrofia maculare di Stargardt e per quelli affetti da DMLE da una azienda  di biotecnologie basate sulle cellule staminali chiamata Advanced Cell Technologies. I risultati di questo test, pubblicati nel 2014, hanno dimostrato la sicurezza delle cellule e il corretto attecchimento delle EPR trapiantate. Tuttavia, alcuni partecipanti hanno sofferto di alcuni effetti collaterali in seguito alla terapia di immunosoppressione e al trapianto stesso. Nonostante non fosse lo scopo di questo test, è interessante sapere che molti dei pazienti hanno riportato miglioramenti della vista.

Nel Regno Unito è attualmente in corso un secondo test clinico di grado I/II che esplora l’uso di EPR derivate da cellule staminali embrionali umane per persone con DMLE essudativa. Il primo paziente ha ricevuto il trapianto a settembre 2015. Questo studio, condotto dal Professor Pete Coffey, è in corso e si sta svolgendo all’Ospedale Oculistico Moorfields come parte del Progetto Londinese per la Cura della Cecità (London Project to Cure Blindness).

Infine, un ricercatore giapponese, il Dottor Masayo Takahashi sta conducendo un test clinico in Giappone in cui si trapiantano cellule EPR create da cellule iPS in pazienti con DMLE essudativa. Il test è stato sospeso per molti mesi a causa di cambiamenti nella legislazione giapponese, oltre ad alcune preoccupazioni riguardo a possibili mutazioni nelle cellule iPS da usare per il test. Tuttavia il trail è stato riavviato a giugno 2016 e molti attendono i risultati.

Nel mondo ci sono molti altri studi di grado I o I/II che usano cellule staminali pluripotenti che coinvolgono piccoli gruppi di partecipanti. Questi test stanno esaminando principalmente la sicurezza, ma in alcuni casi anche l’efficacia dell’uso delle EPR derivate da cellule staminali pluripotenti, nella DMLE secca e essudativa, e per la degenerazione maculare di Stargardt.

Rimpiazzare le cellule EPR danneggiate funzionerà soltanto nei pazienti che hanno ancora almeno una parte di retina funzionante, e quindi un certo grado di vista (ovvero agli stadi iniziali della malattia). Questo deriva dal fatto che le cellule EPR non sono esse stesse responsabili della vista, ma sono le cellule che supportano le cellule della retina che “vedono”. In questi tipi di malattie si perde la vista quando la retina inizia a degenerare perché le EPR non stanno svolgendo correttamente il loro lavoro. Quindi, le cellule EPR devono essere rimpiazzate in tempo affinché supportino una retina che è ancora funzionante. Si spera che il trapianto di nuove cellule EPR arresti definitivamente l’ulteriore perdita della vista, e che in alcuni casi la migliori addirittura di qualche grado.

Rimpiazzare le cellule epiteliali pigmentate retiniche
Rimpiazzare le cellule epiteliali pigmentate retiniche: Le tecniche per crescere le cellule a scopo terapeutico sono oggetto di studio e prove cliniche in fase preliminare ne stanno valutando la  sicurezza.

Rimpiazzare le cellule della retina

Spesso, in molti casi di perdita della vista, si scopre che il problema risiede nel malfunzionamento del circuito della retina. Quando particolari cellule specializzate del circuito smettono di funzionare correttamente o muoiono, si manifestano diversi disordini. Nonostante la retina sia più complessa delle altre componenti dell’occhio, la speranza è che, se si trovasse una fonte di nuove cellule della retina, potremmo riparare la retina, rimpiazzando le cellule danneggiate o morenti. Inoltre, questo approccio potrebbe anche aiutare a riparare il danno causato al nervo ottico.

Ancora una volta gli scienziati hanno pensato alla tecnologia a base di cellule staminali come fonte di cellule da trapiantare. Molti studi hanno dimostrato che sia le cellule staminali embrionali che le iPS possono essere trasformate in diversi tipi di cellule della retina in laboratorio. All’interno dell’occhio, un tipo di cellula chiamata la cellula di Müller che si trova nella retina, è nota per le sue funzioni di cellula staminale in alcune specie animali, come nel pesce zebra. Alcuni sostengono che questa cellula possa comportarsi da cellule staminale anche negli umani, e sarebbero quindi una ulteriore fonte di cellule della retina per riparare la retina.

A differenza del trapianto di cellule EPR, riparare direttamente la retina potrebbe permettere ai pazienti che hanno ormai perso la vista di recuperarla almeno in parte. Questo dà speranza ai pazienti con malattie come la DMLE agli stadi avanzati, dove le cellule fotorecettrici della retina che rispondo alla luce sono già venute a mancare. Questo tipo di ricerca potrebbe anche fornire nuovi trattamenti per le persone che soffrono di malattie retinali come la retinite pigmentosa e il glaucoma. Tuttavia, nonostante alcuni dati incoraggianti, questa ricerca è ancora molto preliminare. Al momento non è pianificato ancora nessuno studio clinico  per pazienti, che involga questo tipo di approccio, poiché c’è ancora bisogno di molta altra ricerca.

Rimpiazzare le cellule nervose della retina
Rimpiazzare le cellule nervose della retina: La ricerca attuale vuole capire come produrre cellule nervose della retina che possano essere usate in futuroa scopo terapeutico.

 

La tecnologia a base di cellule staminali ha il grande potenziale di migliorare la vita delle persone che soffrono di disordini della vista. Numerosi studi sono in corso al momento per sviluppare nuove terapie per trattare e/o prevenire la perdita della vista. L’obiettivo principale di queste ricerche è aumentare la nostra comprensione di come si comportino i diversi tipi di cellule staminali, e capire quale sia il modo migliore per sfruttare il loro potenziale per l’occhio. In base al problema specifico di un paziente, è richiesto un approccio su misura. Le cellule staminali non sono una cura generica “ad ampio spettro”, ma hanno un esaltante potenziale per la produzione di nuovi componenti biologiche che possono essere usate per riparare l’occhio.

Questa scheda informativa è stata creata da G. Astrid LimbSilke Becker e Matt Smart. È stata revisionata da Pete Coffey con suggerimentisulle informazioni riguardo la riparazione della cornea di Michele de Luca.

Tradotta in Italiano da Benedetta Carbone.

Le immagini delle cellule staminali epiteliali limbali e l’immagine che mostra l’uso di cellule embrionali/iPS gentilmente fornite da Dr. Hannah Levis e Dr. Amanda Carr, rispettivamente, Istituto di Oftalmologia, UCL. Tutte le altre immagini gentilmente fornite dal laboratorio di Astrid Limb.