Leucemia: ¿cómo pueden ayudar las células madre?

Estamos trabajando en la traducción y actualización de este material en su idioma. A continuación, encontrará una traducción de la versión previa. Si desea acceder a la última versión, cambie el idioma a inglés para leer la información en inglés.

 

Los pacientes con leucemia fueron de los primeros en ser sometidos a un tratamiento donde los trasplantes de células madre de sangre hacieron posible la cura. Hoy en día esta forma de terapia se da a miles de pacientes con leucemia en todo el mundo. Sin embargo, aún persisten muchas dificultades. La investigación en curso tiene como objetivo aumentar nuestra comprensión de la enfermedad y mejorar los tratamientos. ¿Cuáles son los últimos avances y cuáles son los desafíos pendientes?

La leucemia es un grupo de cánceres de la sangre que produce grandes cantidades de leucocitos inmaduros y no funcionales que debilitan (o bloquean por completo) el sistema inmunitario.

Los tratamientos con células madre actuales para leucemias graves incluyen trasplantes de células madre (también conocidos como trasplantes de células madres hematopoyéticas o trasplantes de médula ósea).

Miles de pacientes con leucemia de todo el mundo han recibido con éxito trasplantes de células madre de la sangre, pero estos tratamientos conllevan riesgos severos. Sin embargo, los riesgos han ido disminuyendo mucho con los años a medida que los investigadores han ido descubriendo más sobre la leucemia y las células madre.

Los investigadores aún desconocen qué mutaciones genéticas causan la mayoría de los tipos de leucemia. En los estudios se siguen examinando las células madre hematopoyéticas (CMH) y lo que las convierte en células de leucemia cancerosas. 

Para reducir los problemas relacionados con los trasplantes de CMH, los investigadores están estudiando nuevos enfoques, como los tratamientos con células inmunitarias, formas de aumentar la inmunidad de los pacientes con factores de crecimiento y el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). 

En general, hay una escasez de donantes de CMH para trasplantes. Por eso, los investigadores están intentando desarrollar formas de producir grandes cantidades de CMH utilizando iPSC.

Inmediatamente antes de trasplantar las nuevas CMH, se destruye por completo el sistema inmunitario del paciente mediante quimioterapia. Uno de los retos actuales es reducir la vulnerabilidad de los pacientes a contraer infecciones mientras las CMH trasplantadas reconstruyen el sistema inmunitario del paciente.

Las incompatibilidades del sistema inmunitario entre el cuerpo de un paciente y las CMH trasplantadas del donante pueden causar muchas complicaciones. Incluso cuando los tipos de tejido del donante y del paciente son compatibles, se pueden producir incompatibilidades y dar lugar al rechazo del trasplante o a la enfermedad del injerto contra el huésped, que, en casos extremos, puede ser mortal.

La leucemia es un término usado para describir muchos tipos diferentes de cánceres de la sangre. Todos ellos se originan debido a a la producción excesiva de glóbulos blancos (también llamados leucocitos) y que además no maduran de forma normal. Es por ello que su aspecto es de células inmaduras llamadas blastos. Estos blastos leucémicos no son capaces de realizar las funciones de las células sanguíneas maduras normales, que es la defensa del cuerpo contra las infecciones. En la mayoría de formas de leucemia aguda, estos blastos leucémicos se acumulan en la médula ósea, así como en la sangre y suprimen la formación de glóbulos blancos normales. La producción de un número excesivo de células en la sangre y la pérdida de la capacidad para combatir infecciones es lo que hace la leucemia una enfermedad fatal si no se trata correctamente.

Blood sample from a patient with acute leukaemia
Muestra de sangre de un paciente con leucemia aguda

Las leucemias se agrupan en función de la severidad de la enfermedad, es decir lo rápido que prolifera, y los tipos de glóbulos blancos afectados:

  • Leucemias agudas son aquellas que proliferan muy rápidamente y por ello deben ser tratadas rápidamente y causan un incremento súbito del número de glóbulos blancos inmaduros malignos (cancerosos). Éstas a su vez son normalmente subclasificadas como leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA) en función del tipo de glóbulo blanco afectado.
  • Leucemias crónicas son aquellas que se desarrollan más lentamente y que pueden no ser diagnosticadas durante muchos años antes de ser detectadas. Éstas se subclasifican en leucemia linfática crónica (LLC) o leucemia mieloide crónica (LMC).
  • También hay otros tipos y subtipos de leucemias pero que son menos comunes.

Como la mayoría de los cánceres, las leucemias están causadas por una serie de mutaciones (cambios anómalos) en los genes de precursors de células sanguíneas primitivas. Ocasionalmente, una de estas mutaciones puede ser heredada y de esta forma el individuo tiene mayor predisposición que otros a desarrollar leucemia. Otras causas conocidas incluyen exposición accidental a radiación y tratamiento con algún tipo de drogas anti-cancerígenas. No obstante, para que se llegue a desarrollar una leucemia por completo, varios cambios deben ser acumulados para alterar los programas moleculares que controlan el comportamiento celular. Un gran número de mutaciones han sido asociadas con leucemias humanas, y en algunos casos, la misma mutación está asociada con un tipo particular de leucemia de forma consistente y única. La leucemia mieloide crónica (LMC) es un ejemplo de este tipo de leucemias, donde el conocimiento de la mutación promotora común condujo al desarrollo de un medicamento (Gleevec) que es muy efectivo eliminando las células leucémicas en pacientes con LMC. Sin embargo, en la mayoría de las leucemias, se desconoce la mutación o grupo de mutaciones que promueven la enfermedad.

 

Debido a la creencia de que muchos tipos de leucemias requieren varias mutaciones raras para desarrollarse, el primer cambio se supone que se produce en una célula que va a permanecer en el cuerpo durante mucho tiempo. El principal grupo de células candidatas son los precursores de las células de sangre más primitivas - también llamadas células madre hematopoyéticas (CMH).

 

Las CMHs son las responsables de generar constantemente nuevas células sanguíneas a lo largo de nuestra vida. Si una de estas células madre se ve afectada por alguna mutación genética, todas las células que va a dar lugar heredarán la misma mutación. De hecho se ha demostrado que la LMC se produce tras una mutación particular en CMHs. No obstante, estas células madre tienen que pasar por una serie de estadios para diferenciarse hasta convertirse en células especializadas, como por ejemplo glóbulos blancos, y es por esto que diversas mutaciones pueden ocurrir en cualquiera de estos estadíos. De hecho, en muchas leucemias se postula que en lugar de un solo evento mutagénico existan una compleja serie de eventos, aunque todavía no está claro en que estadio de diferenciación ocurre la principal mutación.

 

Healthy blood sample showing two white blood cells (neutrophils) and many red cells
Sangre de un donante sano que muestra dos glóbulos blancos (neutrófilos) y varios glóbulos rojos.
'Blast crisis' in chronic myeloid leukaemia
“Fase blástica” en leucemia mieloide crónica

Los casos de leucemia aguda suelen requerir tratamientos inmediatos e intensivos. Dependiendo del tipo de leucemia y otros aspectos relacionados con el enfermo, las opciones de tratamiento pueden incluir quimioterapia, tratamientos hormonales como el uso de esteroides, o procedimientos más intensivos como trasplante de células madre hematopoyéticas combinado con dosis altas de quimioterapia.

Two acute lymphocytic leukemia patients who are receiving chemotherapy; they are demonstrating some of the procedures used with chemotherapy
Dos pacientes con leucemia linfocítica aguda recibiendo quimioterapia. Estas son algunos de los procedimientos usados en quimioterapia.

El uso de dosis altas de quimioterapia es actualmente el método más efectivo para matar células leucémicas y que puede curar pacientes. Sin embargo este método también daña severamente las células madre sanguíneas normales en la médula ósea. Y es por eso que para reemplazar estas células dañadas, los pacientes son trasplantados con células madre hematopoyéticas (CMH). Las células a trasplantar pueden provenir de la sangre o de la médula ósea de cualquier donante sano. De hecho, el trasplante no solo incluye CMHs, sino también células del sistema inmune que contribuyen eliminando las células leucémicas. Las propias células del paciente pueden también ser usadas en el trasplante en algunas ocasiones, siempre y cuando sea posible recoger suficientes células sanas antes de comenzar el tratamiento. En el caso de que un donante diferente no emparentado sea necesario, entonces su tejido tiene que ser compatible con el paciente, de lo contrario las células del donante serán atacadas por el sistema inmune del paciente y el trasplante será rechazado.

La quimioterapia intensiva seguida de un trasplante de HSC es muy eficaz para el tratamiento de muchos tipos de leucemia aguda. Sin embargo, los efectos secundarios del procedimiento en sí hacen que sea un riesgo con el potencial de mortalidad temprana y generalmente efectos secundarios sustanciales en los supervivientes a largo plazo, especialmente en el caso de niños. Por lo tanto, este tipo de trasplante de células madre sólo se considera cuando la quimioterapia de dosis estándar no erradica la enfermedad.

Un trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante sano puede tener efectos secundarios muy serios:

Infecciones – Las células madre trasplantadas necesitan tiempo para producir todas las diferentes tipos de células sanguíneas que el cuerpo necesita. En el intervalo que precede a la recuperación, el paciente es altamente vulnerable al riesgo de infecciones. La observación del paciente, el acceso restringido de vistas y el tratamiento preventivo con antibióticos suelen ayudar a reducir el riesgo.

Enfermedad de injerto contra huésped (EICH o GvHD) – es una complicación médica que ocurre cuando las células del donante atacan (rechazan) a los tejidos del paciente. Los síntomas incluyen irritación de la piel, ampollas, diarrea y fiebre. El EICH es una complicación médica muy grave y puede ser mortal. Pero el riesgo a padecerlo se puede disminuir mediante la búsqueda de donantes compatibles con el paciente. La búsqueda es más fácil cuando el paciente tiene hermanos de sangre. Pero existen otras estrategias para prevenir el EICH que incluyen la supresión del sistema inmune con fármacos y la eliminación de un tipo especializado de glóbulos blancos (linfocitos) de la sangre del donante.

No obstante los investigadores y los medicos siguen buscando métodos para mejorar las técnicas actuales de trasplante para corregir estas limitaciones. Otra limitación de la técnica actual es la escasez de donantes, aunque hoy día existen muchas organizaciones intentando incrementar el número de voluntarios en los registros de donantes.

Las altas dosis de quimioterapia que reciben los pacientes de leucemia antes de recibir un trasplante destruyen tanto las células leucémicas como las células normales de la médula ósea. Recientemente se han desarrollado nuevas técnicas de trasplante llamadas trasplante alogénico mini o de intensidad reducida, las cuales reducen este riesgo. Estos métodos permiten el uso de dosis menores de quimioterapia, lo que reduce el riesgo de daño extensivo de la médula ósea. En este tipo de trasplante, las células inmunes del donante son trasplantadas junto con las células madre hematopoyéticas del donante para eliminar por completo las células leucémicas del paciente. A esto se le llama efecto injerto contra leucemia. Este tipo de trasplante tiene menos efectos secundarios, aunque algunos de ellos permanecen, principalmente el EICH o GEvHD.

Se han desarrollado muchas técnicas nuevas que podrían ayudar a prevenir el EICH, y que actualmente están siendo ensayadas en clínicas. Ciertos tipos de células inmunes (linfocitos T reguladores) que tiene efecto inhibidor del sistema inmune pueden ser administrados al paciente. Esto puedo ayudar a prevenir el ataque de las células del donante a los tejidos del paciente. Otras alternativas que han sido ensayadas son por ejemplo eliminar selectivamente aquellas células inmunes que causan el EICH del trasplante.

Los científicos y los médicos también están buscando tratamientos que puedan reducir el tiempo que tarda en recuperarse el sistema inmune del paciente tras el trasplante. Una de las opciones es tratar al paciente con unas proteínas especiales llamadas factores de crecimiento, que favorecen la producción de las células inmunes responsables de combatir infecciones. Esto podría prevenir el riesgo de infecciones durante la recuperación del paciente.

La investigación en células madre es un campo que está creciendo muy rápidamente. Las nuevas tecnologías como las células madre pluripotentes inducidas ya están siendo utilizadas para investigar la leucemia en el laboratorio. Estas células son una herramienta esencial ya que nos proporcionan una fuente ilimitada de células leucémicas en el laboratorio. De esta forma los investigadores pueden usarlas para entender cómo se forma y mantiene esta enfermedad y para diseñar potenciales nuevos fármacos y nuevas terapias más efectivas y menos tóxicas. En el futuro se podrá disponer de métodos que permitan la producción de células madre hematopoyéticas en el laboratorio para su uso en trasplantes, lo cual podría reducir el actual problema en el limitado número de donantes de médula ósea.

Esta ficha ha sido escrita por Christine Weber y revisada por Connie Eaves y Linda Barber y traducida al español por Sandra Blanco.

La imagen de sangre de leucemia mieloide crónica es de Junia Melo/Wellcome Images. La imagen de sangre normal es de Spike Walker/Wellcome Images. Leucemia mieloide crónica en fase blástica es de  CDC/ Stacy Howard. Imagen de muestra de leucemia aguda es de Wellcome Images. Los pacientes de leucemia durante un tratamiento de quimioterapia fue publicada por Bill Branson.