Organoides de serpiente productores de veneno desarrollados en el laboratorio

Snake gland organoids
Organoides de serpiente productores de veneno. Crédito: Ravian van Ineveld, © Princess Máxima Center

Investigadores del Instituto Hubrecht (KNAW, Países Bajos), en una colaboración internacional, han desarrollado un método para cultivar organoides de células de serpiente derivadas de las glándulas productoras de veneno. Estos organoides pueden ser producidos de varias especies de serpiente y cultivados en el laboratorio indefinidamente. Esta novedosa tecnología promete reducir tanto los efectos devastadores del veneno de serpiente como revelar sus secretos. Los resultados de esta investigación han sido publicados el 23 de enero en la prestigiosa revista científica Cell.

Las serpientes y su veneno han fascinado a la humanidad durante milenios. Las mordeduras de serpientes matan a más de 100.000 personas (y dejan discapacitados alrededor de 400.000 individuos) cada año, mientras que muchas personas sufren ofidiofobia, o miedo desproporcionado a las serpientes. A pesar de ello, las toxinas presentes en su veneno son una prolífera fuente de recursos para la medicina y ya se utilizaban en tratamientos desde la antigua Grecia. Desde entonces, muchos medicamentos han sido inspirados por el veneno de serpiente, incluyendo los analgésicos y los tratamientos contra la hipertensión. Aún hoy, es difícil explotar todas las posibilidades que ofrece el veneno de serpiente en el desarrollo de medicamentos y de anti-venenos eficaces contra sus letales mordeduras. Algunos de los obstáculos principales para esto son el peligroso proceso para “ordeñar” el veneno de las serpientes y la dificultad para modificar genéticamente los componentes del veneno en las glándulas de estos animales.

 

Asclepius
The snake is a symbol of the Greek medicine deity Asclepius.
© Wikimedia Commons

 

Nueve serpientes diferentes

Tres estudiantes de doctorado, trabajando en el grupo de investigación liderado por Hans Clevers en el Instituto Hubrecht (Utrecht, Países Bajos), se inspiraron en el éxito de sus colegas cultivando mini-órganos derivados de tejido mamífero, llamados organoides. La pregunta era si estos organoides podrían ser generados también usando material derivado de reptiles, y si estos producirían veneno en el laboratorio. En una colaboración internacional con expertos ubicados en Leiden, Liverpool y Ámsterdam recogieron muestras de las glándulas de veneno de nueve especies diferentes de serpientes con el objetivo de cultivarlas como mini-órganos en el laboratorio.

 

Snake biting receptacle
The traditional way to collect venom involves handling the snake and encouraging it to bite on to a receptacle, as shown here with the sharp-nosed viper, one of the species used to make the venom gland organoids.
© Liverpool School of Tropical Medicine

Temperatura corporal

Después de optimizar las condiciones de cultivo usadas para los organoides procedentes de tejido humano, los investigadores desarrollaron la “receta” para mantener los organoides de glándula de veneno de serpiente en cultivo indefinidamente. “Las similitudes entre las condiciones necesarias para el cultivo de organoides humanos y de serpiente son asombrosas, la diferencia principal es la temperatura” señala Jens Puschhof (Instituto Hubrecht). Ya que la temperatura corporal de las serpientes es menor que la del ser humano, los organoides de serpiente solo crecen a menor temperatura; 32ºC en lugar de 37ºC.

Toxinas activas y funcionales

Snake venom gland
Variable toxin production  (green and red) in different areas of the venom gland.
Credit: Joep Beumer, Yorick Post, Jens Puschhof, © Hubrecht Institute

Usando microscopía de alta resolución, los investigadores observaron que las células de estos organoides estaban llenas de estructuras densas que recordaban a las que se encuentran en las glándulas del veneno de las serpientes. De hecho, varios análisis demostraron que estos organoides son capaces de producir la inmensa mayoría de los componentes, o toxinas, que son producidas por las serpientes. Por primera vez, los investigadores han sido capaces de estudiar la producción del veneno en células individuales. “Sabemos a partir de otros sistemas celulares secretores, como el páncreas o el intestino, que existen varios tipos de células que específicamente producen diferentes tipos de hormonas. Ahora, hemos visto por primera vez que esto también ocurre en el caso de las toxinas producidas por el veneno de serpiente”, explica Joep Beumer (Instituto Hubrecht). Además, los investigadores descubrieron que modificando los factores añadidos al medio de cultivo los organoides pueden cambiar el tipo de toxinas generadas. Esto abre la puerta a controlar la composición del veneno producido por los organoides. Además, en un esfuerzo colaborativo, los investigadores también han demostrado que algunas de las neurotoxinas producidas por los organoides son activas y pueden bloquear la excitación de neuronas en varios sistemas celulares, al igual que si las toxinas fueran purificadas directamente de las serpientes.

Tratamientos anti-veneno y otros medicamentos

Los descubrimientos de los investigadores podrían tener consecuencias de largo alcance. Los organoides de glándula de veneno de serpiente podrían usarse para la producción de anti-venenos, así como para el desarrollo específico de nuevos medicamentos. Dichas aplicaciones ya se están desarrollando en la actualidad. Asimismo, el novedoso cultivo de organoides procedentes de reptiles, sugiere que tejidos de otros animales vertebrados, como lagartijas o peces, también podrían ser cultivados de este modo. De hecho, actualmente los investigadores están preparando una larga colección de organoides de glándula de veneno provenientes de 50 reptiles tóxicos, serpientes, y otros animales venenosos, junto con el experto en reptiles Freek Vonk, del Centro de Biodiversidad Naturalis, en Países Bajos. Yorick Post (Instituto Hubrecht): “Fue increíble ver que lo que empezó con nuestra curiosidad acerca de posibles organoides de glándula de veneno de serpiente, acabó transformándose en una tecnología con muchas posibles aplicaciones que pueden repercutir en la salud humana”.

 

In this video, Yorick Post, Jens Puschhof and Joep Beumer explain how they developed organoids, or mini-organs, of the snake venom gland, and what we might be able to do with these organoids in the future.

Publicación

Snake Venom Gland Organoids. Yorick Post*, Jens Puschhof*, Joep Beumer*, Harald M. Kerkkamp, Merijn A.G. de Bakker, Julien Slagboom, Buys de Barbanson, Nienke R. Wevers, Xandor M. Spijkers, Thomas Olivier, Taline D. Kazandjian, Stuart Ainsworth, Carmen Lopez Iglesias, Willine J. van de Wetering, Maria C. Heinz, Ravian L van Ineveld, Regina G.D.M. van Kleef, Harry Begthel, Jeroen Korving, Yotam E. Bar-Ephraim, Walter Getreuer, Anne C. Rios, Remco H. S. Westerink, Hugo J. G. Snippert, Alexander van Oudenaarden, Peter J. Peters, Freek J. Vonk, Jeroen Kool, Michael K. Richardson, Nicholas R. Casewell and Hans Clevers. Cell 2020.

*These authors contributed equally

 

Este estudio es el resultado de una gran colaboración entre el Instituto Hubrecht, el Instituto de Biología de Leiden, la división de Química Bioanalítica de la Universidad Libre de Ámsterdam, el Centro Médico de la Universidad de Utrecht (UMC Utrecht), la Universidad de Maastricht, el Centro de Oncología Pediátrica Princess Maxima, el grupo de investigación Neurotoxicológica de la Universidad de Utrecht, MIMETAS, SERPO, y los expertos en serpientes Michael Richardson (Instituto de Biología de Leiden), Freek Vonk (Naturalis Biodiversity Center), y Nicholas Casewell (Escuela de Medicina Tropical de Liverpool).

 

Hans Clevers es líder de un grupo de investigación en el Instituto Hubrecht y en el Centro de Oncología Pediátrica Princess Maxima. Clevers es profesor en Genética Molecular del UMC Utrecht y la Universidad de Utrecht, e investigador del Instituto Oncode.

 

Acerca del Instituto Hubrecht

El Instituto Hubrecht es un instituto de investigación dedicado a la biología del desarrollo y de las células madre. Está comprendido de 23 grupos de investigación que llevan a cabo investigación fundamental y multidisciplinaria, tanto en modelos fisiológicos como patológicos. El Instituto Hubrecht forma parte de la Real Academia de las Artes y las Ciencias de los Países Bajos (o KNAW por sus siglas en neerlandés), situada en el Parque Científico de Utrecht. Desde 2008, el instituto está afiliado con UMC Utrecht, lo cual facilita la aplicación de los hallazgos científicos en la clínica. El Instituto Hubrecht también colabora con el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (o EMBL por sus siglas en inglés). Para más información, visite www.hubrecht.eu.


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