Des organoïdes de glande venimeuse de serpent développés en laboratoire

Snake gland organoids
Des organoïdes de glande venimeuse de serpent. Crédit: Ravian van Ineveld, © Princess Máxima Center

Des chercheurs de l'Institut Hubrecht (KNAW) ont développé dans le cadre d'une collaboration internationale une méthode pour cultiver des cellules de glande venimeuse de serpent sous la forme d’organoïdes. Ces mini-glandes cultivées en laboratoire produisent et sécrètent des toxines actives présentes dans le venin de serpent. Les organoïdes de glande venimeuse de serpent peuvent être cultivés à partir de plusieurs espèces et maintenus en laboratoire indéfiniment. Cette nouvelle technologie est très prometteuse pour réduire l'impact dévastateur des morsures de serpent et exploiter les secrets du venin de serpent. Les résultats de cette recherche ont été publiés dans la revue scientifique Cell le 23 janvier.

Asclepius
The snake is a symbol of the Greek medicine deity Asclepius.
© Wikimedia Commons

 

Le côté sombre et lumineux des serpents et de leur venin fascine l'humanité depuis des millénaires. Les morsures de serpent tuent plus de 100 000 personnes (et handicapent environ 400 000 personnes) chaque année, tandis que de nombreuses autres souffrent d'ophiophobie, une peur anormale des serpents. Cependant, leurs toxines sont également une riche source de médicaments et étaient déjà utilisées pour des traitements dans la Grèce antique. Depuis lors, de nombreux médicaments ont été inspirés par le venin de serpent, notamment des médicaments antihypertenseurs et des analgésiques. Pourtant, même dans la médecine moderne, il a été difficile d'exploiter pleinement le venin de serpent pour le développement de médicaments et de protéger les gens contre son potentiel mortel. Parmi les obstacles principaux, on peut compter le processus fastidieux et dangereux d’obtention du venin de serpent et la difficulté d'étudier et de modifier les facteurs de venin dans les glandes du serpent.

 

Neuf serpents différents

Trois doctorants travaillant dans le groupe de Hans Clevers à l’Institut Hubrecht à Utrecht (Pays-Bas) ont été inspirés par les succès de leurs collègues dans l’obtention de mini-versions d’organes de mammifères en laboratoire, appelées organoïdes. Ils se sont demandé si cela fonctionnerait aussi pour les reptiliens et s'ils pourraient produire du venin en laboratoire. Ils ont mis en place une collaboration avec des experts des serpents à Leiden, Liverpool et Amsterdam pour collecter les glandes à venin de 9 espèces de serpent différentes et ont tenté de cultiver des versions miniatures de ces glandes dans un boîte de pétri.

 

Snake biting receptacle
The traditional way to collect venom involves handling the snake and encouraging it to bite on to a receptacle, as shown here with the sharp-nosed viper, one of the species used to make the venom gland organoids.
© Liverpool School of Tropical Medicine

Température corporelle

Après quelques ajustements des conditions utilisées pour cultiver des organoïdes humains, les chercheurs ont développé une recette qui permet la croissance des glandes de venin de serpent pour une durée illimitée. «La similitude entre les conditions de croissance des tissus humains et des serpents était stupéfiante, la principale différence était la température», explique Jens Puschhof (Hubrecht Institute). Étant donné que la température corporelle des serpents est inférieure à celle des humains, les organoïdes de la glande à venin ne se sont développés qu'à des températures plus basses; 32ºC au lieu de 37ºC.

 

Toxines actives

Snake venom gland
Variable toxin production  (green and red) in different areas of the venom gland.
Credit: Joep Beumer, Yorick Post, Jens Puschhof, © Hubrecht Institute

Grâce à un microscope à haute résolution, les chercheurs ont observé que les cellules des organoïdes étaient remplies de structures denses qui ressemblent au venin et qui contenaient des vésicules des glandes venimeuses. En effet, diverses analyses ont montré que les organoïdes produisent la grande majorité des composants du venin, ou toxines, produits par les serpents. Pour la première fois, les chercheurs ont pu étudier la production de toxines des cellules individuelles de la glande à venin. «Nous savons, grâce à d'autres systèmes sécrétoires tels que le pancréas et l'intestin, que des types cellulaires spécialisés forment des sous-ensembles d'hormones. Maintenant, nous avons vu pour la première fois que c'est également le cas pour les toxines produites par les cellules de la glande à venin de serpent », explique Joep Beumer (Hubrecht Institute). De plus, les chercheurs ont découvert que la modification des facteurs dans le milieu de croissance des organoïdes pouvait modifier la composition du venin, leur donnant le contrôle sur le type de venin produit. Dans un effort de collaboration, ils ont montré que les neurotoxines produites par les organoïdes sont actives et peuvent bloquer le déclenchement nerveux dans divers systèmes cellulaires, similaires aux neurotoxines produites par les serpents eux-mêmes.

 

 

Anti-venins et médicaments

Les résultats des chercheurs peuvent avoir des conséquences d'une grande portée. Le venin produit par les organoïdes du venin de serpent pourrait être utilisé pour la production de sérum antivenimeux ainsi que pour le développement ciblé de nouveaux médicaments à base de venin. D'autres études sont en cours pour développer ces applications à l'avenir. De plus, la croissance des organoïdes reptiliens pour la première fois suggère que les tissus d'autres animaux vertébrés (tels que les lézards ou les poissons) pourraient également être cultivés de cette façon. En fait, les chercheurs mettent actuellement en place une grande collection d'organoïdes des glandes à venin de 50 reptiliens, serpents et autres animaux toxiques, en collaboration avec l'expert reptilien Freek Vonk au Naturalis Biodiversity Center aux Pays-Bas. Yorick Post (Institut Hubrecht): «C'était incroyable de voir que ce qui a commencé avec notre curiosité au sujet des organoïdes potentiels des glandes à venin de serpent s'est transformé en une technologie avec de nombreuses applications potentielles affectant les soins de santé humaine»

 

In this video, Yorick Post, Jens Puschhof and Joep Beumer explain how they developed organoids, or mini-organs, of the snake venom gland, and what we might be able to do with these organoids in the future.

Publication

Snake Venom Gland Organoids. Yorick Post*, Jens Puschhof*, Joep Beumer*, Harald M. Kerkkamp, Merijn A.G. de Bakker, Julien Slagboom, Buys de Barbanson, Nienke R. Wevers, Xandor M. Spijkers, Thomas Olivier, Taline D. Kazandjian, Stuart Ainsworth, Carmen Lopez Iglesias, Willine J. van de Wetering, Maria C. Heinz, Ravian L van Ineveld, Regina G.D.M. van Kleef, Harry Begthel, Jeroen Korving, Yotam E. Bar-Ephraim, Walter Getreuer, Anne C. Rios, Remco H. S. Westerink, Hugo J. G. Snippert, Alexander van Oudenaarden, Peter J. Peters, Freek J. Vonk, Jeroen Kool, Michael K. Richardson, Nicholas R. Casewell and Hans Clevers. Cell 2020.

*These authors contributed equally

 

Cette étude est le résultat d'une grande collaboration entre l’ Institut Hubrecht, l'Institut de biologie de Leiden, la Division de chimie bioanalytique de la Vrije Universiteit Amsterdam, le Centre médical de l'Université d'Utrecht, l'Université de Maastricht, le Princess Maxima Center for Pediatric Oncology, le Groupe de recherche en neurotoxicologie de l'Université d'Utrecht, MIMETAS, SERPO et snake experts Michael Richardson (Institut de biologie de Leiden), Freek Vonk (Naturalis Biodiversity Center) et Nicholas Casewell (Liverpool School of Tropical Medicine).

 

Hans Clevers est chef d’équipe à l'Institut Hubrecht et au Centre Princess Máxima d'oncologie pédiatrique, professeur de génétique moléculaire à l'UMC Utrecht et à l'Université d'Utrecht, et chercheur Oncode.

 

À propos de l'Institut Hubrecht

L'Institut Hubrecht est un institut de recherche axé sur la biologie du développement et des cellules souches. Il comprend 23 groupes de recherche qui effectuent des recherches fondamentales et multidisciplinaires, tant sur les systèmes sains que sur les modèles de maladie. L'Institut Hubrecht est un institut de recherche de l'Académie royale des arts et des sciences des Pays-Bas (KNAW), situé sur le parc scientifique d'Utrecht. Depuis 2008, l'institut est affilié à l'UMC Utrecht, faisant progresser la traduction de la recherche à la clinique. L'Institut Hubrecht a un partenariat avec le Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL). Pour plus d'informations, visitez www.hubrecht.eu.

 


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