Les maladies chroniques du foie : comment la médecine régénératrice peut-elle aider?

Les maladies chroniques du foie figurent au cinquième rang des causes de décès dans l'Union européenne (UE). Lorsqu'il est gravement endommagé, le foie perd sa capacité à s'autoréparer, et cette perte de fonction met la vie du patient en danger. Le seul traitement actuellement disponible est la transplantation du foie, mais est-ce que la médecine régénératrice peut aider?

Le foie est le seul organe interne du corps humain capable de se régénérer après avoir été lésé.

Dans les maladies chroniques du foie, les lésions du foie sur le long terme conduisent à une accumulation de tissu cicatriciel qui limite les capacités du foie à fonctionner et  se régénérer. Ces maladies sont les cinquièmes plus meurtrières dans l’Union Européenne (UE) et ne peuvent être traitées actuellement que par greffe hépatique.

Les chercheurs ont utilisé les cellules souches embryonnaires avec succès et induit des cellules souches pluripotentes pour fabriquer en laboratoire de nouvelles cellules hépatiques, qui, potentiellement, pourraient être utilisées dans le futur pour traiter les maladies hépatiques.

Les chercheurs veulent savoir quelles sont, dans le foie, les capacités des cellules souches à régénérer le tissu hépatique. Il serait possible de mettre au point des traitements qui exploitent la capacité naturelle des cellules souches hépatiques à régénérer le foie.

La recherche et le développement de traitements utilisant les cellules souches pluripotentes pour créer de nouvelles cellules hépatiques pour la transplantation sont en cours. Il y a encore beaucoup à faire pour s’assurer que les cellules hépatiques ainsi créées sont sures et fiables.

 Des études sont également en cours pour savoir si les propres cellules souches de la moelle osseuse d’une personne pourraient être utilisées pour créer des cellules qui élimineraient le tissu cicatriciel du foie lésé.

Les greffes hépatiques nécessitent, de la part du patient, la prise d’immunosuppresseurs pour éviter le rejet. Les chercheurs explorent de nouveaux moyens pour rendre tout type de greffon plus résistant au rejet par le système immunitaire.

De nombreux traitements par cellules souches pourraient potentiellement éviter ce phénomène de rejet, cependant il reste encore d’importants travaux à réaliser pour s’assurer que ces traitements, en particulier les traitements par cellules souches pluripotentes, créent en quantité suffisante des cellules hépatiques fiables et prévisibles pour être greffées en toute sécurité.

LiverLe foie est l'organe le plus volumineux du corps humain. Il exécute de nombreuses tâches, dont celles d'éliminer les toxines du sang, de faciliter la digestion et de lutter contre les infections. Il est aussi le seul organe du corps humain capable de se régénérer spontanément lorsqu'il est endommagé.

A piece of mouse liver containing hepatocytes and oval cells
Échantillon de foie de souris contenant des hépatocytes et des cellules ovales. Les cellules ovales constituent les cellules souches du foie. Elles ne s'activent que dans certaines circonstances, p. ex. lorsque les hépatocytes ne sont plus capables de réparer les lésions hépatiques.

Les cellules qui assurent ces fonctions sont appelées les hépatocytes. Chaque hépatocyte vit en moyenne de 200 à 300 jours. Dans un foie sain, les hépatocytes peuvent se diviser pour donner naissance à des copies d’elles-mêmes qui peuvent ainsi remplacer les cellules qui meurent, voire réparer certaines lésions. Si le foie est gravement atteint, un autre type de cellules hépatiques peut venir en aide : ce sont les cellules ovales. Ces cellules sont considérées comme les cellules souches résidentes du foie parce qu’elles possèdent les capacités de se différencier en hépatocytes. Les scientifiques continuent d'étudier la nature et les fonctions précises de ces cellules ainsi que les moyens de les différencier de manière plus efficace.

Au cours de l'hépatite chronique (aussi connue sous le nom de cirrhose), de nombreuses lésions hépatiques (du foie) s'installent progressivement sur de nombreuses années. Les processus normaux de réparation sont altérés et des cicatrices se forment au niveau du foie. Le seul traitement actuellement disponible est la transplantation. Mais celle-ci coûte cher et le nombre de dons de foie est insuffisant pour greffer tous les patients qui ont en besoin. Il est donc important de trouver d'autres solutions pour traiter les patients atteints de cirrhose. 

A piece of diseased mouse liver
Morceau d'un foie malade de souris; le marquage rouge indique les cicatrices

 

Les cellules souches pourraient à long terme offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies hépatiques chroniques :

  1. Les scientifiques s'attèlent à mieux caractériser les cellules souches du foie (hépatiques) et à comprendre comment elles pourraient être utilisées à des fins thérapeutiques.
  2. Des cellules souches embryonnaires ou des cellules induites à la pluripotence (iPS) pourraient être utilisées en laboratoire pour produire de nouveaux hépatocytes destinés aux patients dont le foie n'est plus capable de se régénérer. Il y a cependant un certain nombre de questions fondamentales à régler avant de pouvoir envisager et mettre au point ce type de traitement. Il sera notamment important de découvrir quels sont les signaux moléculaires utilisés par les cellules souches hépatiques pour se différencier en hépatocytes.

Hepatocyte-like cells grown from human embryonic stem cells
Cellules hépatocytes induites (hepatocyte-like) obtenues à partir de cellules souches embryonnaires humaines

 

Une autre option thérapeutique serait d'utiliser des cellules provenant de la moelle osseuse du patient lui-même pour faciliter la régénération de son tissu hépatique. C'est le cas des macrophages. Dans des conditions normales, les macrophages ne sont pas capables de produire des cellules hépatiques et les scientifiques ne comprennent pas encore exactement comment ils contribuent aux fonctions hépatiques. Leur rôle a cependant été examiné chez des souris dont le foie avait été endommagé et les premiers résultats se sont avérés prometteurs. En laboratoire :

  • Les cellules de moelle osseuse sont prélevées dans le fémur d'une souris.
  • La moelle osseuse est composée d'un mélange de cellules. Les cellules sont cultivées dans des conditions contrôlées qui visent à augmenter la production de macrophages.
  • Les macrophages sont ensuite réintroduits dans le foie malade de la souris.
  • Les macrophages contribuent à la régénération du tissu hépatique et à la cicatrisation des lésions, améliorant ainsi les fonctions de l’organe.

Mouse macrophage cells grown from bone marrow
Macrophages de souris cultivés à partir de moelle osseuse

Un des objectifs majeurs de la recherche actuelle est de comprendre le rôle des macrophages dans le foie. Cette étape est essentielle avant de mettre au point un traitement. Les scientifiques s'efforcent de répondre à cette question et prévoient que les essais cliniques visant à tester l'innocuité d'un traitement par les macrophages démarreront d'ici les cinq prochaines années. Il reste cependant encore beaucoup de travail avant cette étape. Néanmoins, la mise au point de ce type de traitement aurait l'énorme avantage de produire les macrophages à partir de la moelle osseuse ou du sang du patient lui-même et d'éviter ainsi leur rejet par le système immunitaire, comme cela se produit parfois après une greffe d'organe.

Les recherches se poursuivent pour mieux comprendre le fonctionnement du foie sain et le mode d'action de nouvelles thérapies cellulaires. Parallèlement, les chercheurs évaluent en laboratoire des méthodes plus efficaces pour augmenter la production de cellules hépatiques (hépatocytes) à partir de cellules souches embryonnaires ou de cellules iPS. La fabrication d'hépatocytes pourrait non seulement mener à la mise au point de nouvelles thérapies cellulaires, mais également à plus court terme, à la fabrication de nouveaux médicaments et de foies artificiels.

Cette fiche info a été créée par Caroline Pope et révisée par David HayDavid Tosh et Clare Blackburn.
Images des cellules par Caroline Pope,  David Hay et Luke Bolter.