Insufficienza epatica cronica: come potrebbe aiutare la medicina rigenerativa?

L’insufficienza epatica cronica è la quinta maggiore causa di morte nell’Unione Europea. Una volta che il fegato è stato seriamente compromesso, la sua capacità di rigenerarsi viene persa e questo è un problema che può rivelarsi letale. Al momento l’unico trattamento disponibile è il trapianto di fegato. La medicina rigenerativa potrebbe essere di aiuto?

Il fegato è l’unico organo interno del corpo umano in grado di rigenerarsi a seguito di un danno.

Nell’insufficienza epatica cronica, continui danni al fegato protratti per lunghi periodi di tempo causano l’accumularsi di tessuto cicatriziale. Questo limita la capacità del fegato di funzionare e ripararsi. Questa malattia è la quinta causa di decesso in Europa, e al momento l’unico trattamento è il trapianto di fegato.

I ricercatori hanno, con successo, usato cellule staminali embrionali o pluripotenti indotte per generare in laboratorio nuove cellule del fegato. Queste cellule potrebbero essere in futuro usate per trattare malattie epatiche.

I ricercatori vogliono scoprire come le cellule staminali nel fegato riescono a rigenerare il tessuto epatico. Potrebbe essere possibile sviluppare trattamenti che sfruttino la naturale abilità delle cellule staminali epatiche a rigenerare il fegato.

Gli scienziati stanno sviluppando trattamenti che usano cellule staminali pluripotenti per generare nuove cellule epatiche destinate al trapianto. È necessario però ancora molto lavoro per assicurarsi che le cellule epatiche create in laboratorio siano sicure e affidabili.

Alcuni studi stanno inoltre investigando se si possano usare le cellule staminali del midollo osseo del paziente stesso per generare cellule che rimuovano il tessuto cicatriziale dal fegato danneggiato.

Per evitare il rigetto del trapianto, i pazienti che subiscono trapianto di fegato devono sottoporsi a immunosoppressori. I ricercatori stanno cercando nuove strategie per rendere trapianti di ogni tipo più resistenti al rigetto immunitario.

  Molti trattamenti a base di cellule staminali potrebbero potenzialmente evitare il problema del rigetto immunitario. Ciononostante, è necessario ancora molto lavoro per assicurarsi che i trattamenti a base di cellule staminali, specialmente quelli che si basano sulle cellule pluripotenti, producano cellule epatiche affidabili e prevedibili, sicure per il trapianto in quantità sufficientemente grandi.

LiverIl fegato è il più grande organo del corpo umano. Ha molti compiti, tra cui la rimozione di tossine dal sangue, il supporto alla digestione del cibo e la risposta alle infezioni. E’ l’unico organo del corpo in grado di rigenerare se stesso dopo un danno.

A piece of mouse liver containing hepatocytes and oval cells
Una sezione di fegato di topo contenente epatociti e cellule ovali. Le cellule ovali sono ritenute le cellule staminali del fegato.  Diventano attive soltanto in certe circostanze, ad esempio quando gli epatociti non riescono a riparare un danno.

Blood vessel = Vaso sanguigno
Bile duct = Dotto biliare
Hepatocyte = Epatocita
Oval cells = Cellule ovali

Le cellule che eseguono il lavoro nel fegato si chiamano epatociti. In media, ogni epatocita vive dai 200 ai 300 giorni. In un fegato sano, gli epatociti si dividono per produrre delle copie di se stessi. Questo significa che sono in grado di sostituire le cellule che muoiono e persino di riparare alcuni tipi di danno. Se il fegato viene  danneggiato più seriamente, un altro tipo di cellule del fegato può correre in aiuto: queste cellule sono chiamate cellule ovali. Si ipotizza che le cellule ovali siano le cellule staminali residenti del fegato e abbiano la capacità di formare i nuovi epatociti.Tuttavia, gli scienziati stanno ancora cercano di capire cosa siano esattamente le cellule ovali, come funzionino e come fargli produrre epatociti in modo più efficiente.

Nell’insufficienza epatica cronica (detta anche cirrosi epatica), il fegato subisce molti danni durante un lungo lasso di tempo. I processi di rigenerazione normali diventano alterati e si formano delle cicatrici nel fegato. Al momento, l’unico trattamento disponibile per i pazienti è il trapianto di fegato. I trapianti sono costosi,il processo richiede una soppressione immunitaria a vita e non ci sono abbastanza donatori per trattare tutti i pazienti. E' quindi necessario trovare delle terapie alternative per i pazienti con cirrosi epatica.

A piece of diseased mouse liver
Una sezione di fegato malato di topo: il colore rosso indica il tessuto cicatriziale

 

Nel lungo periodo, le cellule staminali potrebbero aprire nuove strade per il trattamento dell’insufficienza epatica cronica:

  1. I ricercatori stanno lavorando per identificare con maggiore precisione le cellule staminali del fegato e per scoprire come potrebbero essere utilizzate per trattare i pazienti.
  1. Le cellule staminali embrionali o le cellule staminali pluripotenti indotte potrebbero essere usate per generare nuovi epatociti in laboratorio a beneficio dei pazienti i cui fegati non sono più in grado di rigenerasi. Tuttavia, ci sono ancora molte domande fondamentali a cui bisogna dare risposta prima che questo tipo di trattamento possa essere applicato sui pazienti in clinica. Per esempio, sarà importante capire se gli epatociti derivati dalle cellule staminali siano sicuri per il trattamento dei pazienti.

Hepatocyte-like cells grown from human embryonic stem cells
Cellule simil-epatiche generate a partire da cellule staminali embrionali umane

 

Un’altra strada verso nuove terapie potrebbe essere l’uso di cellule create a partire dal midollo osseo dei pazienti stessi per aiutare la riparazione del tessuto danneggiato del fegato. Queste cellule sono chiamate macrofagi. In circostanze normali, i macrofagi non possono formare nuove cellule del fegato e gli scienziati non sono ancora riusciti a capire esattamente come aiutino il fegato. Ad ogni modo, i macrofagi sono stati testati in topi con fegati malati e i primi risultati sembrano incoraggianti. Nel laboratorio:

  • Le cellule del midollo osseo vengono estratte dal femore di un topo.
  • Il midollo osseo contiene un mix di cellule. Le cellule vengono cresciute in condizioni controllate per consentire la formazione dei macrofagi.
  • I macrofagi vengono depositati nel fegato malato del topo.
  • I macrofagi svolgono un ruolo benefico nella rigenerazione del tessuto epatico e riducono la cicatrizazzione del fegato. Quando la cicatrizzazione è ridotta, il fegato è in grado di funzionare meglio.

Mouse macrophage cells grown from bone marrow
Cellule macrofagiche di topo generate dal midollo osseo

Un obiettivo importante per la ricerca al momento è comprendere il ruolo dei  macrofagi nel fegato. Questo è uno step essenziale prima che qualsiasi trattamento per i pazienti possa essere sviluppato. I ricercatori stanno cercando di rispondere a questa domanda e sperano che i primi trial clinici per testare la sicurezza di un trattamento a base di macrofagi possano iniziare nei prossimi 5 anni. Molto lavoro rimane ancora da fare ma se un trattamento simile verrà sviluppato, avrà un vantaggio importante: le cellule macrofagiche sarebbero estratte dal midollo o dal sangue dei pazienti stessi, evitando così il problema del rigetto da parte dal sistema immunitario, come a volte accade con i trapianti d’organi.

Sono in corso ricerche per acquisire una migliore conoscenza del fegato sano e per capire come poter far funzionare nuove terapie cellulari. Gli scienziati stanno anche sviluppando modalità più efficaci per espandere e ingegnerizzare grandi numeri di cellule del fegato a partire da cellule staminali embrionali o staminali pluripotenti indotte in laboratorio. Queste ricerche non sono solo utili per nuove potenziali terapie: nel breve periodo, gli epatociti creati in laboratorio hanno ottime possibilità di avere un ruolo chiave nello sviluppo di nuovi farmaci e nel supporto ai fegati artificiali.

Questa scheda informativa è stata create da Caroline Pope e revisionata da David Hay, David Tosh e Clare Blackburn.

Tradotta in Italiano da Loriana Vitillo.

Le immagini delle cellule sono state fornite da Caroline Pope, David Hay e Luke Bolter.