Maladie d'Alzheimer : comment les cellules souches peuvent-elles aider?

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La maladie d'Alzheimer est la cause la plus commune de démence. C'est une maladie complexe qui touche les cellules nerveuses de nombreuses régions du cerveau, ce qui complique le traitement. La recherche sur les cellules souches peut-elle nous aider à relever ce défi dans le futur?

La maladie d’Alzheimer est la cause principale de démence. Les personnes qui en sont atteintes sont couramment sujettes à des pertes de mémoire, de la confusion et des sautes d’humeur.

Les causes de la maladie d’Alzheimer sont encore inconnues, mais plusieurs théories mettent l’accent sur deux protéines, appelées ‘bêta amyloïde’ et ‘tau’, que l’on trouve dans les régions lésées d’un cerveau atteint d’Alzheimer.

Des agrégats de protéine bêta amyloïde forment des plaques qui pourraient empêcher les neurones d’envoyer correctement leurs signaux.

La protéine tau joue un rôle important dans le fonctionnement cellulaire normal, mais les chercheurs pensent que la formation d’enchevêtrements de protéine tau, lorsque cela se produit, prive les neurones de nutriments.

Il n’existe actuellement aucun traitement pour la maladie d’Alzheimer.

Les cerveaux atteints d’Alzheimer produisent de plus faibles quantités de neurotrophines, des protéines qui favorisent la croissance et la survie des neurones. Des études explorent les moyens d’augmenter la production de neurotrophines dans les cerveaux de patients atteints. On a constaté des effets positifs de la transplantation de cellules souches neurales chez les souris atteintes d’une maladie semblable à la maladie d’Alzheimer, mais les chercheurs s’efforcent encore de comprendre ce que font ces cellules souches et comment elles pourraient aider à la restauration du cerveau.

Les chercheurs utilisent des cellules souches pluripotentes induites pour cultiver des neurones qui ont le même patrimoine génétique que les personnes atteintes de maladie d’Alzheimer afin de pouvoir étudier cette maladie.

La maladie d’Alzheimer détruit une multitude de neurones différents dans l’ensemble du cerveau, rendant chaque cas unique et très difficile à traiter.

Pour être réussis, les traitements utilisant des cellules souches devront délivrer ces cellules aux régions endommagées dans l’ensemble du cerveau, produire les bons types de neurones et autres cellules cerébrales,  ‘raccorder’ correctement les nouveaux neurones aux réseaux neuronaux existants,  et, par dessus tout, être sans risques (par exemple, ne pas provoquer de cancer ou autres complications).

Si des traitements de la maladie d’Alzheimer avec des cellules souches sont finalement mis au point, ils n’élimineront pas les causes de la maladie.  Des traitements prometteurs peuvent ne pas durer et les patients pourraient rechuter.

La maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence.  Les premiers signes de la maladie comprennent souvent des troubles de la mémoire ou des difficultés à trouver les bons mots. Avec le temps, des symptômes tels la confusion, les sautes d'humeur ou la perte de mémoire s’installent et s’aggravent progressivement.  

La cause de la maladie n’est pas encore clair, mais les chercheurs ont constaté que les personnes atteintes présentent une accumulation anormale de certaines protéines dans le cerveau. Une de ces protéines, appelée bêta-amyloïde, s’agglutine pour former des « plaques ».  Une autre protéine, tau, se tord pour former des enchevêtrements. Les scientifiques explorent toujours si ces changements au niveau du cerveau sont à l’origine des symptômes de la maladie d'Alzheimer. Selon une des théories proposées, les plaques empêcheraient les cellules nerveuses du cerveau de communiquer entre elles correctement. Les enchevêtrements empêcheraient également les cellules d’obtenir les nutriments dont elles ont besoin. Quels que soient les mécanismes précis en cause, il est clair que la progression de la maladie conduit à la mort de certaines cellules nerveuses. Des nombres croissants de cellules nerveuses, aussi appelées neurones, disparaissent au fur et à mesure que la maladie progresse. C’est pour cette raison que la maladie d’Alzheimer est connue sous le nom de maladie neurodégénérative.

 

Alzheimer's disease neuron death
Plaques et enchevêtrements: illustration de la formation des enchevêtrements et des plaques de protéines, et de leur interaction avec les neurones à mesure que la maladie progresse

D’après certaines estimations, jusqu'à 1,5 % des personnes âgées de 65 à 69 ans et environ 25 à 30 % de celles âgées de 90 ans et plus souffrent de la maladie d'Alzheimer. Bien qu’on ignore la cause exacte de la maladie, un certain nombre de facteurs de risque y ont été associés, le plus important étant le vieillissement. Les femmes sont plus susceptibles d’être touchées que les hommes, et la génétique (c.-à-d. les antécédents familiaux) joue également un rôle important, aux côtés de nombreux autres facteurs.

Il n'existe actuellement aucun traitement pour la maladie d'Alzheimer. Les médicaments disponibles peuvent aider à soulager certains symptômes de façon temporaire, par exemple en améliorant la mémoire ou la capacité de mener à bien les tâches de la vie quotidienne. La plupart des médicaments appartiennent à une classe appelée « inhibiteurs de la cholinestérase » (ex. Aricept, Exelon, Reminyl). Ils aident à prévenir la dégradation d'une substance naturelle du cerveau, l'acétylcholine, qui transmet les signaux entre les neurones. Cependant, aucun médicament ne retarde ou ne stoppe la perte des neurones. Au cours des deux dernières décennies, l’intensification des efforts consacrés aux recherches et à la mise au point de médicaments a permis d’identifier de nouvelles drogues susceptibles deréduire l'accumulation des protéines amyloïdes dans le cerveau. Malheureusement, les vastes essais cliniques sur ces substances ont échoué, soulevant de nouvelles questions sur la façon dont la maladie est simulée et comprise en laboratoire. Les recherches ont principalement porté jusqu'à présent sur des souris (on parle de modèles « murins ») présentant des troubles similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer. Les cellules souches peuvent constituer de nouveaux modèles de la maladie permettant aux chercheurs d'étudier cette dernière dans des cellules humaines, et à terme de mettre au point de nouveaux traitements.

Aucun traitement utilisant des cellules souches n'est actuellement disponible pour la maladie d'Alzheimer. De nombreux différents types de neurones dans toutes les régions du cerveau sont affectés par la maladie. Ceci pose un problème complexe si nous voulons remplacer les cellules endommagées. Une approche possible consisterait à transplanter des cellules souches neurales (un type de cellules souches présentes dans le cerveau) dans le cerveau d’un patient atteint de la maladie d'Alzheimer dans l'espoir qu'elles donnent naissance à de nouveaux neurones sains. Mais même si des cellules souches neurales saines et fonctionnelles existaient, et pouvaient être transplantées sans danger, elles devraient accomplir plusieurs tâches délicates avant qu’on puisse noter un quelconque bienfait thérapeutique:

  • atteindre les nombreuses zones du cerveau où les lésions ont eu lieu
  • produire les nombreux types de neurones différents requis pour remplacer les cellules endommagées ou détruites
  • le faire d'une manière qui permette aux nouveaux neurones de s'intégrer efficacement dans le cerveau, en établissant des connexions visant à remplacer les parties manquantes d'un réseau complexe.

Malgré ces importants défis, les scientifiques se sont activement impliqués dans la recherche sur les greffes de cellules souches chez la souris et leurs travaux ont mis en évidence certains bénéfices. Ces recherches ne font que débuter et il reste encore de nombreuses questions sans réponses. Par exemple, de nombreux scientifiques craignent que le cerveau ne soit pas capable d'intégrer correctement les nouveaux neurones une fois la maladie d’Alzheimer installée. Une autre question préoccupante concerne le fait que les cellules souches transplantées puissent être endommagées par l'accumulation dans le cerveau des protéines bêta-amyloïde et tau, ce qui signigie qu'une greffe pourrait n'avoir qu'un effet temporaire. Il reste encore beaucoup de travail à faire avant de pouvoir appliquer les résultats des recherches à la mise au point d’une thérapie pour les patients humains.

Une autre approche possible de traitement par les cellules souches serait d’utiliser certains types de cellules souches capables de libérer dans le cerveau des protéines appelées neurotrophines. Dans un cerveau sain, les neurotrophines favorisent la croissance et la survie des neurones, mais chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la production de ces protéines est faible. Les cellules souches neurales synthétisent (produisent) les neurotrophines et pourraient donc offrir une solution à ce problème. Pour tester cette théorie, les scientifiques ont élevé des souris présentant les principaux symptômes et caractéristiques de la maladie d'Alzheimer comme l'altération de la mémoire. Ils ont ensuite injecté des cellules souches neurales dans les cerveaux des souris et ont observé une amélioration de la mémoire. D'autres études sont en cours pour comprendre les mécanismes impliqués, mais l'approche n'a pas encore été testée chez des patients.

De nombreux scientifiques estiment que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer tireront avantage de l’utilisation des cellules souches d'une manière différente avant que les thérapies potentielles de transplantation par ces cellules ne se développent. L’utilisation de cellules souches dérivées de patients souffrant de la maladie d'Alzheimer pour produire de grands nombres de cellules du cerveau en laboratoire permettrait aux chercheurs d’étudier la maladie et de rechercher de nouveaux médicaments.

Drawing of a healthy neuron (nerve cell of the brain)
Schéma d'un neurone sain (cellule nerveuse du cerveau)
Drawing of a neuron affected by Alzheimer's disease
Schéma d'un neurone affecté par la maladie d'Alzheimer

 

Une journée dans la vie d'une chercheuse travaillant sur la démence. La scientifique Selina Wray nous raconte une journée de recherche sur la maladie d'Alzheimer au R-U. (Vidéo en anglais)

La recherche actuelle utilise un type de cellules souches appelées cellules souches pluripotentes induites (iPS) pour étudier la maladie d'Alzheimer. Ces cellules souches cultivées en laboratoire sont produites par « reprogrammation » de cellules spécialisées telles que les cellules de la peau. Les cellules iPS ainsi produites peuvent donner naissance à tous les types de cellules de l’organisme. On pourrait donc les utiliser comme source de cellules difficiles à produire tels les neurones du cerveau.

Les scientifiques ont récemment utilisé la technologie iPS pour cultiver en laboratoire des neurones dotés de certaines des caractéristiques principales de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont prélevé des cellules de peau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et les ont reprogrammées pour les transformer en cellules iPS. Ils ont ensuite mis au point une méthode permettant de produire des neurones dans une boite de pétri à partir des cellules iPS. Les neurones cultivés en laboratoire libèrent la protéine bêta-amyloïde qui forme les plaques dans le cerveau des patients. Cette méthode donne l’occasion aux scientifiques d'étudier des neurones semblables à ceux affectés par la maladie dans le cerveau, par exemple pour mieux comprendre les causes et les mécanismes de la formation des plaques et des enchevêtrements de protéines, ainsi que pour rechercher et tester de nouveaux médicaments.

Cette approche s’avère très prometteuse, car elle pourrait permettre de résoudre un problème clé dans le domaine de la compréhension de la maladie d'Alzheimer et de son traitement éventuel : la maladie peut varier considérablement d'un patient à l'autre.  Il est donc tout à fait probable que les causes sous-jacentes de la maladie diffèrent entre les patients. En fonction de la cause, le traitement de la maladie d'Alzheimer pourrait également varier, et ces différences ne peuvent pas toujours être étudiées de manière efficace chez les animaux. Si les neurones produits en laboratoire à partir de cellules souches dérivées de patients présentent les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, alors l’étude combinée de la biologie des cellules et des symptômes cliniques et des expériences du patient pourrait fournir des informations essentielles sur les mécanismes de la maladie.

Bien que certaines compagnies prétendent offrir des traitements à base de cellules souches pour la maladie d'Alzheimer, ces derniers n’ont pas été soumis au processus approuvé et soigneusement contrôlé des essais cliniques. Aucun traitement prouvé, sûr et efficace par les cellules souches n'est encore disponible pour cette maladie. Les scientifiques utilisent néanmoins cette technologie pour effectuer des études rigoureuses sur les causes et les effets de la maladie d'Alzheimer, et prévoient que leurs résultats auront des répercussions importantes sur la découverte de nouveaux médicaments, voire de futures thérapies cellulaires.

Cette fiche info a été créée par Mahendra De Silva et révisée par Fred H. GageLaura Phipps, Pietro Tiraboschi, Håkan Toresson et Selina Wray.

L'image principale, gracieusement fournie par le National Institute on Aging/National Institutes of Health, montre la perte de connexions entre les neurones dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. L’image animée a été créée par 7mike5000 à partir de Inside the Brain: Unraveling the Mystery of Alzheimer's Disease par le National Institute on Aging. L’image à fort grossissement des cellules nerveuses appelées astrocytes provient de Nephron. Toutes les autres images ont été gracieusement fournies par le National Institute on Aging/National Institutes of Health