Maladie de Parkinson : Comment les cellules souches pourraient-elles aider ?

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La maladie de Parkinson touche des millions de personnes dans le monde. Il n'existe aucun traitement curatif même s'il est possible de traiter les symptômes. Les scientifiques étudient les moyens de traiter ou de prévenir cette maladie par la médecine régénérative et la recherche sur les cellules souches.

Les tremblements, la rigidité musculaire et les autres symptômes de la maladie de Parkinson sont dus à la mort des neurones du cerveau qui produisent la dopamine dans le cerveau. Les neurones producteurs de dopamine dans l’ensemble du cerveau sont atteints, mais la substance noire est la principale région du cerveau dont les neurones sont détruits.

Des agrégats protéiques anormaux, appelés corps de Lewy, se développent souvent dans le cerveau des personnes atteintes de maladie de Parkinson. Ces agrégats sont constitués d’une protéine appelée alpha-synucléine.

La lévodopa (L-DOPA) est le principal médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson. Elle est convertie en dopamine dans l’organisme,  ce qui pallie la perte des neurones producteurs de dopamine.

Cinq pour cent des personnes atteintes de maladie de Parkinson ont des mutations géniques héréditaires liées à cette maladie. Les chercheurs étudient les causes de la maladie de Parkinson chez les 95% de patients restants.

La greffe de cellules cérébrales jeunes provenant de foetus humains chez des patients atteints de maladie de Parkinson a donné des résultats encourageants. L’étude TRANSEURO en cours explore à nouveau ce mode de traitement afin d’en minimiser les effets indésirables et d’en évaluer l’efficacité.

A présent, les scientifiques peuvent générer des neurones producteurs de dopamine à partir de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) et de cellules souches embryonnaires (cellules ES). Des neurones produits à partir de cellules ES survivent et fonctionnent après transplantation chez des souris et des singes.

L’alpha-synucléine et de nombreuses autres protéines codées par des gènes liés à la maladie de Parkinson sont encore mal connues. Ceci rend très difficile la compréhension des causes précises de la maladie de Parkinson.

Les thérapies à base de cellules souches ne sont pas encore prêtes ou approuvées pour traiter des patients. Avant qu’elles puissent être utilisées, des études doivent montrer clairement que les neurones cultivés en laboratoire sont sûrs, efficaces et suffisamment semblables aux neurones originaires de la substance noire.

L’utilisation des cellules souches nécessite le développement de méthodes de production de quantités relativement importantes de cellules nécessaires pour une greffe. Les cellules doivent aussi être toutes les mêmes pour éviter de créer d’autres problèmes de santé, tels que le cancer.

Les neurones produits à partir de cellules souches embryonnaires

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ne produisent pas suffisamment de dopamine – une substance chimique qui permet d'envoyer des messages aux régions du cerveau qui interviennent dans le contrôle des mouvements et certains formes de pensée. La maladie cible et détruit les cellules nerveuses qui produisent la dopamine, ou neurones dopaminergiques, dans une zone du cerveau appelée la substance noire, mais également d’autres cellules nerveuses, ce qui pourrait expliquer des symptômes de la maladie comme les troubles du sommeil, de la motivation et de la pensée. La maladie est également associée à la formation d'agrégats constitués de protéines anormales, telles que l’alpha-synucléine,et qui portent le nom de corps de Lewy.

Lorsque les neurones dopaminergiques meurent, les patients présentent des tremblements, une rigidité musculaire et un ralentissement des mouvements. Ils peuvent aussi perdre leur odorat ou souffrir de troubles du sommeil, de dépression, de constipation, et parfois une démence peut apparaître dans les stades avancés de la maladie lorsqu’elle se propage à d’autres cellules nerveuses.

Les scientifiques sont encore perplexes par ce qui cause la maladie de Parkinson. Dans un cas sur vingt environ, l'atteinte est due à un problème génétique héréditaire perturbant la production de la protéine alpha-synucléine ou d’importants aspects des fonctions cellulaires comme celles des mitochondries. Dans les dix-neuf cas restants, les causes exactes sont indéterminées. La maladie touche principalement les personnes de plus de 40 ans, mais peut apparaître plus tôt. Les hommes sont plus à risque que les femmes. Certaines recherches ont établi un lien avec l'exposition aux pesticides, alors que la consommation de tabac et de café semble diminuer le risque de développer la maladie sans qu'on en connaisse les raisons.

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson comprennent un médicament découvert dans les années 1960 appelé la Lévodopa. Ce médicament est converti en dopamine dans l'organisme où il joue le rôle de substitut. D'autres médicaments imitent l'action de la dopamine en stimulant les cellules nerveuses. Le traitement des patients intègre également de l'ergothérapie, de la physiothérapie, une alimentation saine et de l'exercice physique. La chirurgie à type de stimulation cérébrale profonde par implantation d'électrodes est utilisée pour traiter les patients dont la maladie est à un stade plus avancé, notamment ceux chez qui les médicaments sont moins efficaces.

Ces traitements soulagent les symptômes de la maladie, mais ne sont pas capables de ralentir ou d'inverser la destruction des cellules nerveuses du cerveau. Les symptômes cliniques s'aggravent souvent avec le temps en dépit des traitements. Au moment du diagnostic, les patients souffrent généralement de la maladie depuis des années et ont perdu plus de la moitié des neurones dopaminergiques présents dans la substance noire. Un diagnostic plus précoce de la maladie peut s'avérer utile, mais l'objectif des scientifiques est de pouvoir remplacer les cellules endommagées.

Bien que la cause latente de la maladie reste inconnue, les chercheurs connaissent les cellules et les régions du cerveau incriminées. Ils utilisent déjà les cellules souches pour faire pousser en laboratoire des cellules nerveuses productrices de dopamine afin d'étudier la maladie, en particulier lorsqu'il existe une cause génétique connue. Comme les lésions touchent un type cellulaire unique bien défini, on peut envisager de remplacer les cellules perdues par de nouvelles cellules saines.

Remplacer les cellules perdues

À la lumière des résultats d'expériences de transplantation effectuées dans les années 1980-1990, les médecins et les scientifiques croient au potentiel des thérapies cellulaires de remplacement. Des scientifiques suédois, américains et canadiens ont transplanté à des animaux et à des patients des neurones dopaminergiques provenant de la substance noire en développement de fœtus humains. Ces greffes ont entraîné des améliorations significatives dans certains cas, seulement modestes dans d'autres. D'autres études plus importantes ont suivi qui ont rapporté la survenue d'effets indésirables caractérisés par des mouvements involontaires provoqués par la greffe, similaires à ceux observés chez les patients prenant un traitement à long terme par la L-dopa. On ignore toujours la cause de ces effets indésirables qui pourraient avoir un lien avec la transplantation de neurones non-dopaminergiques présents dans l'hypothalamus des greffons fœtaux. Certains patients greffés ont développé une maladie de Parkinson même lorsque la transplantation avait été réalisée moins de 20 ans plus tôt. Le transfert de formes anormales de l'alpha-synucléine d'une cellule nerveuse à l'autre est une des hypothèses retenues pour expliquer la propagation de la maladie.
 

Une nouvelle étude, TRANSEURO, tente de comprendre et de résoudre les problèmes de reproductibilité de l'efficacité de la greffe de cellules dopaminergiques fœtales humaines et de prévenir les effets indésirables associés comme les mouvements involontaires. Un nouvel essai clinique sera mené dans le cadre de cette étude.  
Les scientifiques persistent à croire que l'introduction de jeunes cellules dans le cerveau peut améliorer le traitement de la maladie. Cependant, les quantités de tissus fœtaux dont on dispose sont insuffisantes pour traiter le grand nombre de patients parkinsoniens, et ce, au-delà des considérations éthiques que pose leur utilisation. En parallèle, ils étudient la possibilité d'utiliser les cellules souches comme autre source de cellules dopaminergiques pour les patients atteints de la maladie de Parkinson :

  • Des cellules souches embryonnaires (ES) pourraient être induites à se différencier en neurones dopaminergiques transplantables chez les patients. Ce type de neurones a été produit en laboratoire à partir de cellules souches embryonnaires de souris et humaines et l'étude d'un modèle expérimental de la maladie Parkinson chez le rat a récemment montré que les cellules humaines avaient des effets similaires à ceux des cellules fœtales.
  • Des cellules induites à la pluripotence (iPS) pourraient être produites en laboratoire à partir des cellules de la peau d'un patient adulte et utilisées pour générer des neurones dopaminergiques. En 2010, des scientifiques aux États-Unis ont traité des rats avec des neurones dérivés de cellules de peau humaine produites par la technique iPS. Les neurones transplantés ont amélioré les symptômes de la maladie de Parkinson chez les rats. Les rongeurs (souris et rats) ont néanmoins besoin de moins de neurones que les humains et on ne sait pas encore très bien si cette approche fonctionnera chez les patients. D'autres études sont nécessaires pour s'assurer de l'innocuité des cellules, notamment en ce qui concerne le risque de formation de tumeurs au cerveau et de réapparition rapide de la maladie de Parkinson due au fait que ces cellules proviennent des patients eux-mêmes.

Comprendre la maladie et mettre au point de nouveaux médicaments

La greffe n'est pas la seule application possible des cellules souches. Les scientifiques s'emploient à produire des cellules iPS à partir de patients souffrant de la maladie de Parkinson et à les utiliser pour dériver des neurones malades en laboratoire. Les neurones sont des outils puissants pour étudier le fonctionnement de la maladie et tester des substances pouvant servir à la mise au point de nouveaux traitements.

Les thérapies à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson en sont encore aux premiers stades de leur développement. Parmi les dernières avancées majeures dans ce domaine, on peut noter les méthodes de production de neurones dopaminergiques en laboratoire, les recherches visant à améliorer l'efficacité des greffes tout en évitant les effets indésirables ainsi que les études portant sur le développement de la maladie et la façon dont les cellules souches peuvent contribuer à la mise au point de nouveaux médicaments pour la stopper.

Recherche sur les cellules de remplacement : des exemples récents

Le chercheur Lorenz Studer, basé aux États-Unis, et ses collègues ont récemment réussi à produire des neurones dopaminergiques très performants à partir de cellules souches embryonnaires humaines et les ont implantés dans le cerveau de rats et de souris présentant une lésion dopaminergique (simulant celles observées dans la maladie de Parkinson). Les cellules greffées n'ont pas proliféré de façon anormale et ont amélioré certains symptômes. Les chercheurs ont également transplanté les neurones chez des singes afin de montrer la capacité des cellules à survivre et à accomplir leurs fonctions chez des animaux de plus grande taille. Des études supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir commencer des essais chez les patients humains pour arriver à produire des neurones de grade clinique en nombre suffisant et sans risque pour la santé des patients. Les scientifiques espèrent que les premiers essais verront le jour en 2017-2018.

Malin Parmar ainsi que d'autres chercheurs en Suède et en Italie ont prélevé des cellules de peau humaine et les ont converties directement en neurones dopaminergiques. On ignore encore si ces neurones seront capables de survivre et d'améliorer les symptômes de la maladie une fois transplantés chez un animal. L'objectif à long terme est de générer des neurones dopaminergiques à partir des propres cellules de la peau ou des cheveux du patient.

Recherche sur la maladie et les traitements : un exemple récent

Les scientifiques utilisent les cellules iPS pour étudier les facteurs génétiques de prédisposition à la maladie de Parkinson. L'équipe de recherche de Tilo Kunath à Édimbourg, Royaume-Uni, effectue ce type d'études sur des cellules iPS isolées à partir d'une mère et de sa fille dont la cause génétique de la maladie est connue. La mère est atteinte de la maladie, mais la fille n'a pas hérité de l'anomalie génétique. En comparant la capacité des différents types de cellules iPS à se différencier en neurones et en étudiant minutieusement les propriétés de ces neurones, les chercheurs espèrent en apprendre plus sur le fonctionnement de la maladie et mettre au point de nouveaux traitements.

Les thérapies à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson ne sont pas encore prêtes à être utilisées chez les patients et d'autres recherches sont nécessaires avant le stade des essais cliniques. Pour l'heure, les scientifiques doivent relever les principaux défis suivants :

  • établir quel type de cellules offre le plus fort potentiel pour la recherche et le développement de nouvelles thérapies. Jusqu'ici, les chercheurs ont obtenu les meilleurs résultats dans la production de neurones dopaminergiques à partir de cellules souches embryonnaires, mais on ne sait pas encore clairement si les neurones dérivés en laboratoire ressemblent suffisamment aux neurones de la substance noire pour être efficaces d'un point de vue thérapeutique.
  • trouver les moyens de produire des neurones en quantités suffisantes et selon des normes de sécurité acceptables pour le traitement des patients.
  • déterminer exactement dans quelle partie du cerveau et suivant quel mode de transplantation les cellules pourront accomplir leurs fonctions précises sans causer d'effets indésirables.

Cette fiche-info a été créée par Lou Robson et revue par Tilo KunathOlle LindvallClare Blackburn et Roger Barker.

Image principale de neurones produits à partir de cellules souches embryonnaires par Sally Lowell. Image des cellules nerveuses vertes par Tilo Kunath. Cellules productrices de dopamine par Tilo Kunath avec permission de reproduction par Devine MJ, Ryten M, Vodicka P, Thomson AJ, Burdon T, Houlden H, Cavaleri F, Nagano M, Drummond NJ, Taanman JW, Schapira AH, Gwinn K, Hardy J, Lewis PA, Kunath T. 2011. Parkinson’s disease induced pluripotent stem cells with triplication of the α-synuclein locus. Nature Communications 2:440.doi:10.1038/ncomms1453.