Diabetes: Wie könnten Stammzellen helfen?

Diabetes ist eine weit verbreitete, lebenslange Erkrankung. Die Zahl der mit Typ-1-Diabetes diagnostizierten Kinder nimmt stetig zu. Die Symptome sind zwar kontrollierbar, eine Heilung gibt es jedoch nicht. Für viele Menschen bedeutet Diabetes lebenslange tägliche Insulininjektionen und die Gefahr langfristiger Gesundheitsschäden.

Wenn der Blutglukosespiegel (Blutzuckerspiegel) ansteigt, setzen die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse Insulin frei. Insulin fordert Zellen im gesamten Körper auf, Glukose aus dem Blut aufzunehmen.

Bei Typ-1-Diabetes zerstört das Immunsystem die Betazellen. Bei Typ-2-Diabetes nehmen die Zellen nicht genug Glukose auf – entweder weil sie nicht mehr so empfindlich auf Insulin reagieren oder weil zu wenig Insulin produziert wird.

Patienten mit Typ-1-Diabetes müssen ihr Blut täglich testen und Insulin spritzen.

Wissenschaftler haben pluripotente Stammzellen erfolgreich eingesetzt, um auf Glukose reagierende Zellen zu produzieren, die wie Betazellen Insulin freisetzen. Klinische Studien zu diesen Zellen laufen.

Zwar wird Diabetes recht gut verstanden, doch dies gilt nicht für seine Ursachen. Es laufen immer noch Forschungsprojekte, mit denen herausgefunden werden soll, was das Immunsystem bei Typ-1-Diabetes dazu bringt, Betazellen zu zerstören.

Die aktuelle Forschung untersucht den Einsatz von Stammzellen zur Herstellung von Betazellen, mit denen Patienten mit Typ-1-Diabetes transplantiert werden können. Derzeit laufen klinische Studien mit Vorrichtungen/Kapseln, mit denen Vorläuferzellen von Betazellen, die von transplantierten Stammzellen stammen, vor dem körpereigenen Immunsystem des Patienten geschützt werden können.

Auch sind die Forscher an einem möglichen Einsatz von Arzneimitteln interessiert, mit denen körpereigene Zellen in der Bauchspeicheldrüse angeregt werden, auf natürliche Weise mehr Betazellen zu bilden.

Autoimmunität ist eine große Herausforderung bei Typ-1-Diabetes. Selbst wenn neue Betazellen produziert oder einem Patienten transplantiert werden, greift das Immunsystem letztendlich diese Zellen an und zerstört sie. So muss bei der Entwicklung von Therapien überlegt werden, wie neue Betazellen vor dieser Attacke geschützt werden könnten. In der Regel werden hierfür Immunsuppressiva eingesetzt, welche ein erhöhtes Infektionsrisiko als unselige Nebenwirkung haben.

Alle Zellen im Körper brauchen Energie, um zu leben. Diese Energie wird im Körper in Form von Blutzucker (Glukose) transportiert. Es gibt mehrer Formen von Diabetes. Was sie alle gemein haben ist ein Problem mit der Regulierung eines normalen Blutzuckerspiegels. Normalerweise wird der Blutzuckerspiegel durch Freisetzung des Hormons Insulin geregelt. Insulin wird durch Zellen der Bauspeicheldrüse produziert, den Betazellen, die sich mit anderen Bauchspeicheldrüsenzellen zusammen zu den so genannten Langerhans-Inseln gruppieren. In einer menschlichen Bauchspeicheldrüse befinden sich rund eine Million Langerhans-Inseln.

Wo ist die Bauchspeicheldrüse?: Sie befindet sich im Unterleib neben dem Dünndarm und dem Magen. Die Zellen in der Bauchspeicheldrüse, welche Insulin produzieren (Betazellen) sind in diesem Video von Dror Sever und Anne Grapin-Botton rot markiert.

'Insulin Production in the Human Pancreas' diagram
Insulinproduktion in der menschlichen Bauchspeicheldrüse: Die Bauchspeicheldrüse liegt beim Menschen im Unterleib neben dem Dünndarm. Nahe den Blutgefäßen, welche die Bauchspeicheldrüse durchziehen, finden sich die Betazellen, die Insulin ins Blut abgeben. Das von diesen Zellen produzierte Insulin führt zur Aufnahme von Glukose (Zucker) aus dem Blut in Zellen im ganzen Körper (zum Beispiel Muskelzellen), damit Glukose als Energieträger genutzt werden kann.

 

Es gibt mehrer Formen von Diabetes. Was sie alle gemein haben ist ein Problem mit der Regulierung eines normalen Blutzuckerspiegels.

 

Die häufigsten Formen von Diabetes:

Typ-1-Diabetes liegt vor, wenn das körpereigene Immunsystem die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse schädigt und sie zerstört, so dass sie kein Insulin mehr erzeugen. Als Folge bleibt der Blutzuckerspiegel ständig hoch, was schließlich zu Organversagen durch Blutgefäßschädigung führen kann.

 

Typ-2-Diabetes entsteht, wenn Insulin nicht mehr korrekt als Signal für Körperzellen funktioniert, dass mehr Zucker absorbiert werden muss. Dies kann eintreten, wenn Zellen nicht mehr auf Insulin reagieren oder wenn Betazellen zu viel oder zu wenig Insulin produzieren, oder sogar durch eine Kombination beider Umstände.

Islet in a person with diabetes type 1 and without diabetes
Diabetes beobachten: Die Bilder zeigen eine Langerhans-Insel von der Person mit Typ-1-Diabetes (links) und ohne Diabetes (rechts). Im linken Bild sehen wir, dass weniger Insulin (in braun gezeigt) hergestellt wird und die Betazellen sind angeschwollen, da sie geschädigt sind.

 

Insulin pump
Insulinpumpe: Foto einer Pumpe, die bei Typ-1-Diabetes benutzt wird, um Insulin zu verabreichen

Diabetes ist derzeit nicht heilbar. Diabetes-Typ-2 lässt sich zwar oft zumindest teilweise durch gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung unter Kontrolle bringen, Typ-1-Diabetes hingegen nicht. Menschen, die an Typ-1-Diabetes leiden, müssen sich zum Überleben selbst Insulin verabreichen (durch Einspritzen oder eine Pumpe) und mehrmals täglich ihren Blutzuckerspiegel messen, um die Insulindosis zu bestimmen. Leider ist es schwierig, den Blutzuckerspiegel normal zu halten. Langfristig kann ein erhöhter Blutzuckerspiegel schwere Schädigungen an Herz, Augen, Blutgefäßen, Nieren und Nerven hervorrufen. Wird dagegen zu viel Insulin injiziert, kann der Blutzuckergehalt zu tief sinken (Hypoglykämie), was tödlich sein kann.

Typ-1-Diabetes lässt sich behandeln, indem man dem Patienten isolierte Pankreasinseln von einer Spenderbauchspeicheldrüse oder sogar eine ganze gespendete Bauchspeicheldrüse verpflanzt. Mit einer solchen Transplantation kann es funktionieren, dass der Körper den Blutzuckerspiegel wieder eigenständig regelt und Insulinspritzen überflüssig werden. Die Verpflanzung einer ganzen Bauchspeicheldrüse ist ein schwerwiegender Eingriff mit erheblichem Risiko. Eine Inselzell-Transplantation wird normalerweise durch eine Infusion von isolierten Spenderinseln durch die Portalvene der Leber durchgeführt, wo sich die neuen Inselzellen dann ansiedeln.

Isolated islets of Langerhans used for transplantation
Isolierte Langerhans-Insel, wie sie zur Transplantation benutzt wird

Es gibt allerdings Schwierigkeiten bei der Transplantation von Langerhans-Inseln:

  • Die Nachfrage nach Transplantaten übersteigt bei weitem die verfügbaren Spender, und die Inseln müssen ein ausreichende Qualität und Größe haben.
  • Transplantationen von Spenderzellen (Inselzellen oder vollständige Bauchspeicheldrüse) bedeuten, daß das Immunsystem durch Medikamente (Immunsuppressiva) unterdrückt werden muss, damit die gespendeten Bauchspeicheldrüse oder Inselzellen nicht abgestoßen werden. Die Immunsuppressiva wiederum machen den Empfänger infektionsanfällig und haben oft Nebenwirkungen. Deshalb kommen heutzutage nur einige wenige Patienten mit Typ-1-Diabetes für eine Transplantation in Frage.

Auch unter der Verwendung von Immunsuppressiva nimmt die Funktion des Transplantats höchstwahrscheinlich wegen chronischer Abstoßung allmählich ab, und weitere Transplantate sind möglicherweise erforderlich. Wenn eine Zerstörung der Spenderzellen durch das Immunsystem ausgelöst wurde, wird es möglicherweise  schwieriger, ein passendes zweites Transplantat zu finden, da weitere Inseltransplantate und andere Organtransplantationen, wie z.B. die Niere, eher abgestoßen werden.

Human Islet of Langerhans
Menschlichen Langerhans-Inseln: Bild derselben Insel, links in grün ist Insulin gezeigt und dadurch sind die Beta-Zellen hervorgehoben. Auf der rechten Seite ist Glucagon lila markiert, welches von den alpha-Zellen produziert wird.

 

Es gibt zur Zeit noch keine geprüften Behandlungsmethoden für Diabetes mit Stammzellen. Wenn Betazellen im Labor hergestellt werden können, ließe sich das Problem der Gewinnung der richtigen Anzahl von funktionellen Inselzellen für den Bedarf von zukünftigen Transplantationen lösen.

Aktuelle Ansätze zur Herstellung neuer Betazellen für eine Therapie:

  • Reife menschliche pluripotente Stammzellen können sich im Labor zu Betazellen differenzieren, die Diabetiker transplantiert werden können.
  • Reife Betazellen könnten aus anderen Zelltypen, beispielsweise Leberzellen, hergestellt und in Diabetiker transplantiert werden.
  • Medikamente könnten die Zellen in der Bauchspeichel-drüse von Diabetikern anregen, neue Beta-Zellen zu produzieren.

Für alle diese Ansätze wird in der laufenden Forschung untersucht:

  • Wie können wir die Zellen vor dem Angriff durch das Immunsystem schützen, nachdem sie transplantiert worden sind?

Insulin-producing cells made from human embryonic stem cells
Die unsichtbare Welt: Insulin-produzierenden Zellen, die aus humanen embryonalen Stammzellen hergestellt wurden

Herstellung von Betazellen aus pluripotenten Stammzellen

Pluripotenten Zellen (sowohl embryonale Stammzellen als auch induzierte pluripotente Stammzellen) können sich zu jedem Zelltyp im Körper entwickeln, und Forscher untersuchen, wie diese zu voll funktionsfähigen Betazellen entwickelt werden können. Solche Zellen könnten die begrenzte Anzahl von Langerhans-Inseln von Spendern ersetzen. Forscher haben bisher erfolgreich Zellen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen hergestellt, die im Labor und in Mäusen in ähnlicher Weise wie normale Betazellen auf Glukose reagieren.  Überdies ließ sich der Glukosespiegel nach Transplantation in diabetischen Mäusen normalisieren. Diese Betazellen werden in Kürze in Phase 1 klinischen Studien auf die Sicherheit für Patienten getestet.

Herstellung von Betazellen aus anderen Zellen

Einige Forscher glauben, es könnte möglich sein, neue Betazellen aus anderen Zellen, die bereits in der Bauchspeicheldrüse des Patienten vorhanden sind, herzustellen. Dieser Prozess wird üblicherweise Regeneration genannt. Es ist nicht bekannt, ob Stammzellen in der Bauchspeicheldrüse existieren, allerdings wurden Betazell-Vorläuferzellen in Mäusen identifiziert. Einige Forscher hoffen, dass, wenn diese Vorläuferzellen auch im Menschen existieren, sie Medikamente entwickeln können, welche diese Vorläuferzellen in Patienten in neue Betazellen umwandeln. Selbst wenn das möglich wäre, müßte man natürlich eine autoimmune Zerstörung der neu hergestellten Betazellen verhindern. Diese Untersuchungen sind noch experimenteller Natur und sind noch nicht an einem Punkt, an dem klinische Studien nahe liegen.

 

Beta cell pathways diagram
Die Geburt der Betazellen: Der Weg der Reifung von Vorläuferzellen zu Betazellen während der Entwicklung der Bauchspeicheldrüse.

 

Capsule for transplanting cells
Kapsel zur Transplantation von Zellen, die sie vor dem Immunsystem der Person schützt: Hergestellt von ViaCyte und derzeit in einer klinischen Studie der Phase 1/2 getestet (siehe unten).

Schutz der Zellen vor dem Immunsystem

Es wird daran gearbeitet, einen effektiven Weg zur Verkapselung von transplantierten Zellen zu finden, um sie vor einem Immunangriff zu schützen. Im Moment sind mehrere Forschergruppen und Unternehmen (ViaCyte und Beta-O2Technologies) an klinischen Phase-1-Studien beteiligt, die zum Ziel, haben eine Kapsel zu entwickeln, welche die Abgabe von Insulin nach außen, also in den Patienten, ermöglicht, jedoch gleichzeitig die Zellen in der Kapsel vor dem Immunsystem schützt.

Weiterhin arbeitet man auch daran, Medikamente zu entwickeln, welche die Immunreaktion abschwächen. Ergebnisse dieser Forschung könnten bessere Therapien mit Betazellen aus den verschiedenen Quellen schaffen.

Transplantation von Vorläuferzellen aus pluripotenten Zellen

Die erste klinische Studie zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mit Stammzellen begann im Juli 2014 und wird von ViaCyte durchgeführt. Die Studie ist eine Phase 1/2 klinische Studie zur Testung von Sicherheit und Wirksamkeit. Vorläuferzellen werden in ein kreditkartenähnliches Gehäuse platziert und in den Körper transplantiert. Man hofft, dass, ähnlich wie bei Tests in Mäusen, die Vorläuferzellen im Körper spontan zu Insulin-produzierenden Betazellen reifen, wobei das Gehäuse die Freisetzung von Insulin im Blutkreislauf zulässt und gleichzeitig die Zellen vor dem Angriff durch das Immunsystem schützt (geschlossenes Gehäuse). Wenn diese Studien erfolgreich sind, könnte dies die Verwendung von Immunsuppressiva überflüssig machen. Das Ergebnis dieser Studie müssen wir erst noch sehen. ViaCyte hat kürzlich noch eine weitere Phase 1/2 Studie eingeleitet, in der die gleichen Voräuferzellen in einem offenen Gehäuse transplantiert werden, welches die Vaskularisierung der Zellen durch Blutgefäße und somit eine Interaktion von Immunzellen mit den transplantierten Zellen zuläßt. Immunsuppressiva sind mit diesem offenen Gefäß erforderlich. Die Tatsache, daß es möglich ist effizient Betazellen von pluripotenten Stammzellen zu erzeugen, ist ein starkes Argument dafür, daß es an der richtigen Zeit ist, die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Zellen in Patienten mit Typ-1-Diabetes zu testen.  Gruppen in Europa und den USA bereiten solche Versuche vor.

Dieser Artikel wurde von Sarah Pattison verfasst.

In 2011 überarbeitet von Harry Heimberg.

In 2015 überarbeitet und aktualisiert von Henrik Semb.

In 2018 überarbeitet und aktualisiert von Henrik Semb und Eelco de Koning.

Die deutsche Übersetzung wurde im Auftrag vom German Stem Cell Network (GSCN) erstellt und von Heiko Lickert, Ulrike Koller und Katrin Ottersbach rezensiert.

 

Bilder und Filme (wenn nicht anders vermerkt, liegen die Copyright-Rechte bei den genannten Personen)

  • Menschliche Langerhans-Insel mit Beta- und Alphazellen, die durch die Verwendung von Insulin und Glucagon Antikörpern grün und violet hervorgehoben wurden © Olle Korsgren.
  • Bilder von Langerhans-Inseln von Personen ohne Diabetes und mit Typ-1-Diabetes © Johan Olerud
  • Film zur Bauchspeicheldrüse ‘The pancreas’, der die Bauchspeicheldrüse, den Magen und den Zwölffingerdarm zeigt © Dror Sever and Anne Grapin-Botton
  • Diagramm „Insulinproduktion in der menschlichen Bauchspeicheldrüse” © 2001 Terese Winslow (mit Unterstützung von Lydia Kibiuk).
  • Bild zur Injektion bei Diabetes © Wellcome Library, London.
  • Insulin produzierende Zellen aus embryonalen Stammzellen: Anfärbung des C-Peptides der Insulin-produzierenden Zellen aus hESCs mit freundlicher Genehmigung von Katja Hess/Zarah Löf Öhlin
  • ‘Isolation von menschlichen Langerhans-Inseln, die in Transplantationen verwendet werden’ von Andrew Friberg (CC BY 3.0)
  • Die Geburt der Betazellen von Cameron Duguid (CC BY 3.0)
  • Kaspel zur Transplantation von Zellen © ViaCyte