Das Herz: Unser erstes Organ

Jährlich erleiden rund 7 Millionen Menschen weltweit einen Herzinfarkt, welcher oft irreparable Schäden hinterläβt. Hier in Europa sind Herzkrankheiten die häufigste Todesursache. Warum jedoch kann das menschliche Herz sich nicht regenerieren, wo doch etliche andere Körperteile wie die Haut oder das Blut konstant erneuert werden können? Mittels Stammzellforschung versucht man nun neue Heilungswege für Herzerkrankungen zu entwickeln.

Herzinfarkte verursachen Schäden am Herzen, die nie vollständig repariert werden.

Im Gegensatz zu früheren Ansichten hat die Forschung ergeben, dass Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) im Laufe unseres Lebens langsam gebildet und ersetzt werden. Dieser Prozess läuft mit dem Alter langsamer ab – viel zu langsam, um den Schaden durch einen Herzinfarkt zu reparieren.

Forscher können Kardiomyozyten und Schrittmacherzellen mithilfe von embryonalen Stammzellen und induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) im Labor herstellen. Obwohl sie zuversichtlich sind, dass Herzschäden mithilfe von Stammzellen repariert werden können, sind zurzeit noch keine bewährten Stammzellbehandlungen verfügbar.

Es ist unklar, wie neue Kardiomyozyten gebildet werden. Einige Forscher halten es für möglich, dass Herzstammzellen existieren, aber dies muss anhand von weiteren Daten bestätigt werden.

Wissenschaftler möchten auch sehr gerne verstehen, wie sich das Herz bei anderen Tieren regeneriert. Mithilfe dieser Erkenntnisse könnte die Fähigkeit des menschlichen Herzens, sich selbst zu reparieren, vielleicht entschlüsselt werden.

In laufenden Forschungsprojekten versucht man herauszufinden, wie sich Herzzellen dazu anregen lassen, sich zu vermehren und Schäden am Herzen auf natürliche Weise zu reparieren.

Studien werden durchgeführt, um Kardiomyozyten mit einheitlichen Eigenschaften und vorhersagbarem Verhalten im Labor herzustellen, deren Anwendung bei Transplantationen sicher ist.

Medizinische Behandlungen, die das Herz betreffen, sind mit erheblichen Risiken verbunden, weil das Herz ein lebenswichtiges Organ ist.

Um Kardiomyozyten mithilfe von pluripotenten Stammzellen, wie beispielsweise iPS-Zellen, zum Zweck der Transplantation herstellen zu können, sind Verfahren erforderlich, die bestätigen, dass alle Zellen auch wirklich Kardiomyozyten sind. Würden pluripotente Zellen versehentlich transplantiert, könnten sie krebsartige Tumore verursachen, unerwünschte Zelltypen erzeugen oder zu anderen Komplikationen führen.

Wenn Kardiomyozyten auf korrekte Weise zum Zweck der Transplantation erzeugt wurden, besteht eine weitere Schwierigkeit darin, sicherzustellen, dass sie mit der gleichen Geschwindigkeit „schlagen“ wie die ursprünglichen Herzzellen.

Das Herz

Das Herz ist das erste Organ das im Körper während der Embryonalentwicklung angelegt wird. Solange der Embryo aus nur wenigen Zellen besteht, kann jede Zelle die benötigten Nährstoffe direkt aus ihrer Umgebung entnehmen. Sobald sich die Zellen jedoch teilen und der Embryo zu einem Ball aus Zellen heranwächst, können die Nährstoffe nicht mehr ohne Hilfe alle Zellen erreichen. Zusätzlich produzieren die Zellen Abfallstoffe die entsorgt werden müssen. Um die Zellen am Leben zu erhalten ist es essenziell die Nährstoffe und Abfallprodukte im Embryo zu transportieren.  Das vom Herzen angetrieben Herzkreislaufsystem erfüllt diese wichtige Rolle und ist somit notwendiger Weise das erste Organsystem das ausgebildet wird.

Im Laufe unseres gesamten Lebens pumpt das Herz unermüdlich Blut durch unseren Körper. Viele Patienten sind jedoch von Krankheiten betroffen bei denen diese Funktion eingeschränkt ist. Da ein beschädigtes Herz nicht mehr vollständig heilt, ist die Forschung dazu angetrieben, Wege zu finden um die irreparablen Herzzellen zu ersetzen. Weltweit suchen Wissenschaftler nun nach einer Alternative für die Herztransplantation, die bisher einzige Therapie für Herzkrankheiten.

Anfang 2000 schlugen Wissenschaftler vor, dass Knochenmarkszellen vielleicht in der Lage wären ein beschädigtes Herz zu heilen. Knochenmarkszellen von Spender-Mäusen wurden in Mäuse transplantiert die zuvor experimentell einen Herzinfarkt erlitten. Aus den Ergebnissen lieβ sich schlussfolgern, dass Knochmarkszellen neue Herzmuskelzellen (sogenannte Kardiomyozyten) formen können. Obwohl sich dies inzwischen als eine falsche Anahme erwiesen hat, war es nicht verwunderlich, dass das enorme Potetial für einen neuen Lösungsanstaz für die Heilung von Herzkrankheiten damals dazu führte, dass diese Ergebnisse rasch in klinischen Studien am Menschen überprüft wurden.

Die Ergebnisse dieser klinischen Versuche variierten jedoch: einige Studien zeigten geringfügige Verbesserung des Herzen bei mit transplantierten Knochmarkszellen behandelten Patienten; andere Studien konnten jedoch keine Verbesserung nachweisen. Allerdings waren die Methoden mit denen die Funktion des Herzens gemessen wurde unterschiedlich in den verschiedenen Studien.

Die ursprüngliche Studie, die suggerierte dass transplantierte Knochenmarkszellen in der Lage sind sich zu Herzzellen zu differenzieren, wurde inzwischen widerlegt. In dieser Studie wurde nach spezifischen Genen gesucht, die beweisen können, dass die neuen Herzmuskelzellen aus den transplantierten Knochenmarkszellen hervorgegangen waren. In neueren Studien wurden jedoch weitere Gene untersucht die zusammengenommen die ursprünglichen Untersuchungen widerlegen. Inzwischen wurde bewiesen, dass die Knochenmarkzellen nicht in der Lage sind Herzzellen zu formen. Stattdessen konnte gezeigt werden, dass die Knochenmarkzellen mit bereits vorhandenen Herzzellen fusionieren. Die klinischen Studien bei denen Knochenmarkszellen zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden, werden jedoch mit der Hoffnung, dass diese Zellen trotzdem einen positiven Einfluss auf das Herz haben, fortgesetzt.

Lange Zeit waren Wissenschaftler der Meinung, dass das ausgewachsene Herz überhaupt nicht in der Lage ist neue Herzzellen zu produzieren. Erstaunlicher Weise haben die Nuklearbombentests in den Fünziger und Sechsiger Jahren des letzten Jahrhundert diese Ansicht verändert. Die nuklearen Explosionen führten zu einer Anreicherung von einer radioactiven Form des Kohlenstoffes (C-14) in der Atmosphäre. Archeologen benutzen seit vielen Jahren den Gehalt von C-14 zur Alterbestimmung von einstmalst lebendigen Organismen wie z.B. Fossilien. Biologen benutzten nun erstmals die Kohlenstoff-Datierung um das Alter von Kardiomyozyten im Herzen von lebenden Menschen zu bestimmen. Erstaunlicher Weise fand man heraus, dass im Durchschnitt die Herzzellen eines Erwachsenen sechs Jahre jünger als die Person selbst sind. Dies bedeutet wiederum, dass neue Kardiomyozyten im Erwachsenen gebildet werden müssen.

Leider nimmt diese Fähigkeit unseres Körpers neue Herzzellen zu bilden mit dem Alter ab. In den ersten 10 Jahren unseres Leben werden ungefähr 2 %  unser Kardiomyozyten jedes Jahr ersetzt. Im Alter von 70 Jahren wird jedoch nur noch ein Bruchteil eines Prozentes der Herzzellen erneuert. Mit anderen Worten, die Fähigkeit unseres Herzens neue Kardiomyozyten hervorzubringen ist gerade wenn wir es am meisten brauchen (wie beispielweise bei einem Herzinfarkt) sehr limitiert.

Jedoch hat die Entdeckung dass das Herz neue Kardiomyozyten, wenn auch mit geringer Rate produziert, ein neues Forschungsfeld eröffnet und die Hoffnung erneuert, dass es vielleicht doch möglich ist, beschädigte Herzen mit neuen Zellen zu reparieren. Wissenschaftler versuchen nun herauszufinden woher die neu gebildeten Kardiomyozyten kommen und wie Enstehung dieser Herzzellen im gesunden Körper kontrolliert wird. Mehrere Forschungsgruppen haben vorgeschlagen, dass es vielleicht Herzstammzellen im Erwachsenen gibt und dass diese neue Herzzellen hervorbringen können. Jedoch besteht noch keine einheitliche Meinung unter den Forschern über sowohl die Existenz als auch die Identität solcher Zellen.

Im Labor lassen sich Kardiomyozyten aus Stammzellen herstellen, die normaler Weise gar nicht im Herz vorkommen:

  1. Embryonale Stammzellen können relativ leicht im Labor zu Kardiomyozyten umgewandelt werden,  jedoch müssen noch einige Hindernisse überwunden werden, bevor diese in Patieten eingesetzt werden könnten.
  2. Wissenschaftler haben ebenfalls Herzzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS Zellen) erzeugt, einer Art Stammzellen die im Labor durch Reprogrammierung von Hautzellen gewonnen wird. Da iPS Zellen aus Hautzellen eines Patienten gewonnen werden können, hofft man das zukünftig Herzzellen hergestellt werden können, die nach der Re-implatation in den Körper als körpereigene Zellen anerkannt und nicht wieder vom immunsystem abgestossen werden.

Bis es jedoch soweit ist sind noch viele Hürden zu nehmen. Zum Beispiel müssten die in den Patieten transplantierten Herzzellen synchron mit denen des Herzens schlagen. Ausserdem ist es notwendig ausschliesslich die wirklich geeigneten Zellen für die Transplantation auszuwählen. Sowohl embryonale Stammzellen als auch iPS Zellen sind pluripotent, das heisst sie sind in der Lage fast alle Zellen des Körpers zu bilden. Leider führen diese sehr unspezialisierten Zellen mitunter dazu, dass nach der Transplantation in Erwachsenen Menschen Tumore entstehen. Es ist daher sehr wichtig, dass man die pluripotenten Stammzellen und die daraus herstellbaren spezialisierten Zelltypen, wie z.B. die Kardiomyozyten, voneinander trennen kann. Ausschliesslich die Kardiomyozyten sollten in den Patienten transplantiert werden. Eine Möglichkeit um diese Zellen zu selektieren ist nach ein einer spezifischen Kombination von Proteinen auf der Oberfläche von Kardiomyozyten zu suchen, ähnlich einem zellspezifischen Barcode Label. Gute Methoden zu finden die einen bestimmten Zelltyp sehr präzise und zuverlässig selektieren ist ein wichtiger Bestandteil der derzeitigen Forschung.

Die Zukunft birgt viele Fragen und Hoffnungen: Werden wir zukünftig in der Lage sein, das Herz so zu stimulieren, dass es neue Herzzellen im erwachenen Patieten bildet, ohne auf Zelltransplantate angewiesen zu sein? Wird es möglich sein, Kardiomyozyten im Labor herzustellen und spezifische Sub-Zelltypen (wie z.B. Schrittmacher-Zellen) für die Transplantation zu selektieren um biologische Herzschrittmacher zu bilden? Wie bekommt man die transplantierten Zellen dazu synchron mit dem Herzen des Patienten zu schlagen? Um all diese Fragen zu beantworten und neue Therapien zu entwickeln ist weitere Forschung notwendig, die uns hilft das Herz und die Mechnismen mit denen es neue Herzzellen produziert zu verstehen. Beispielsweise geben neue Untersuchungen an Zebrafischen neue Ansätze: das Herz von ausgewachsenen Zebrafischen kann sich erstaunlicher Weise sehr gut regenerieren. Jüngste Forschungsergebnisse an neugeborenen Mäusen zeigten ausserdem, dass sich deren Herzen ebenfalls regenerieren können. Jedoch verlieren die jungen Mäuse diese Fähigkeit innerhalb weniger Tage während sie heranwachsen. Die derzeitige Forschung beschäftigt sich intensiv damit wie genau dieser Wandel in der Regenerationsfähigkeit des Herzens abläuft. Ein besseres Verständnis dieses Prozesses kann möglicher Weise zu neuen Behandlungstherapien für Patienten führen indem das Heilungsvermögen wieder angeschaltet werden kann.

Diese Art der Forschungsarbeit bei der neue Zell- basierte oder auf eigene Regeneration basierte Therapien entwickelt werden bedarf jedoch viel Zeit. Mittelfristig hoffen Forscher jedoch, dass mit Hilfe von im Labor hergestellten Kardiomyozyten neue Herzmedikamente identifiziert und getestet werden können um somit Patienten zu helfen.

Manchmal verengen sich die Arterien, die in das Herz führen, mit der Zeit. Dies ist auf Ablagerungen (aus fettreichem Material) zurückzuführen. So fließt weniger Blut durch die Arterie und somit in das Herz. Da das Blut Sauerstoff transportiert, wird das Herz nicht mehr mit genug Sauerstoff versorgt. Eine chronische Erkrankung führt oft zum Herzinfarkt, nämlich dann, wenn sich an der verengten Stelle der Arterie ein Blutgerinnsel bildet.

Ein akuter Myokardinfarkt (Herzinfarkt) tritt ein, wenn ein Bereich des Herzmuskels aufgrund einer unzureichenden Sauerstoffversorgung abstirbt oder beschädigt wird. Ein Blutgerinnsel bildet sich in einem der Herzkranzgefäße. Das sind die Arterien, über die das Herz mit Blut versorgt wird. Das Blutgerinnsel hindert die Blut- und somit auch die Sauerstoffzufuhr zu den Herzzellen in diesem Bereich, woraufhin diese absterben.

Bis vor wenigen Jahren glaubten Wissenschaftler, dass Schäden an einem Herzen irreparabel seien. Die Entdeckung kardialer (herzeigener) Stammzellen vor etwas mehr als drei Jahren eröffnete neue Möglichkeiten, Stammzellen für die Behebung von Herzschäden zu verwenden, die durch Herzinfarkte (akute Myokardinfarkte) oder chronische Erkrankungen (chronische koronare Herzkrankheit) entstanden sind. Mehreren Studien zufolge, bei denen Herzkrankheiten im Tiermodell untersucht wurden, können die Schäden an diesen Herzen in der Tat durch die Transplantation von Knochenmarkzellen in die beschädigten Herzen behoben werden. Daher werden derzeit zahlreiche klinische Studien über Knochenmarktransplantate zur Behandlung von Herzkrankheiten, insbesondere von Herzinfarkten (akuten Myokardinfekten), durchgeführt.

Allgemein ausgedrückt werden in diesen Studien Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben, Aufbereitungen ihrer eigenen Knochenmarkstammzellen verabreicht – dabei handelt es sich um sogenannte autologe Transplantationen. In diesen Studien konnte nachgewiesen werden, dass diese Behandlung sicher ist und eine relative Verbesserung der Herzfunktion bewirkt. Viele Wissenschaftler bemängeln jedoch, dass diese Ergebnisse nicht konstant seien. So blieben viele Fragen zu ihrer klinischen Relevanz und ihren langfristigen Wirkungen offen. Deshalb sei auch weiterhin Forschung im Labor anhand von Tiermodellen und im Labor gezüchteten Zellen notwendig, um die klinischen Studien weiterführen zu können.

So versuchen Wissenschaftler derzeit herauszufinden, welche Zellen im Knochenmark (oder im Blut) es konkret sind, die eine Wirkung auf das beschädigte Herz haben. Außerdem wird untersucht, ob die Knochenmarkstammzellen neue Herzmuskelzellen und/oder Blutgefäßzellen werden, ob sie das Absterben vorhandener Herzzellen verhindern oder ob sie Stoffe freisetzen, die die vorhandenen Herzstammzellen dazu anregen, sich zu teilen und die abgestorbenen Zellen zu ersetzen.

Diese Informationsübersicht wurde von  Stefan Jovinge verfasst, dem Koordinator des EC finanzierten CardioCell Projektes.

Zellfotographien von Stefan Jovinge. Titelfoto des menschlichen Herzens vom Gordon Museum/ Wellcome Images. Atombombentestfoto bereit gestellt vom National Nuclear Security Administration / Nevada Site Office.


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