Le cœur : notre premier organe

Environ 7 millions de personnes dans le monde sont victimes chaque année d'une crise cardiaque et les maladies du cœur sont la principale cause de décès en Europe. Une crise cardiaque grave provoque des dommages que le corps ne peut jamais entièrement réparer. Pourquoi le cœur humain ne peut-il pas s'autoréparer, alors que d'autres parties de l'organisme, comme la peau ou le sang, sont remplacées et réparées en permanence ? La recherche sur les cellules souches peut-elle nous offrir de nouveaux moyens de réparer un cœur malade ?

Les crises cardiaques provoquent des lésions au cœur qui ne se réparent jamais complètement.

Contrairement à ce que l'on pensait, la recherche a montré que les cellules du muscle cardiaque (les cardiomyocytes) sont fabriquées lentement et remplacées tout au long de la vie. Ce processus ralentit avec l'âge et est beaucoup trop lent pour réparer les lésions dues à une crise cardiaque.

Les chercheurs peuvent obtenir des cardiomyocytes et des cellules de pacemaker en laboratoire à partir de cellules souches embryonnaires et de cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Bien qu'ils soient optimistes quant à l'utilisation de cellules souches pour réparer des lésions cardiaques, il n'y a actuellement aucun traitement  éprouvé à base de cellules souches.

On ne sait pas comment sont fabriqués les nouveaux cardiomyocytes. Certains chercheurs ont suggéré qu'il existe des cellules souches cardiaques mais des données complémentaires seront nécessaires pour le confirmer.

Les scientifiques voudraient aussi comprendre comment le cœur d'autres animaux se régénère. Ceci pourrait aboutir à des découvertes qui permettraient de comprendre comment le cœur humain pourrait éventuellement se réparer.

Des recherches sont actuellement en cours pour trouver comment induire les cellules du cœur à se multiplier et à réparer les lésions cardiaques de manière naturelle.

Des études sont actuellement en cours pour fabriquer en laboratoire des cardiomyocytes uniformes, prévisibles et sûrs pour être transplantés. 

Les traitements médicaux affectant le cœur comportent un risque significatif puisqu'il est essentiel à la vie.

L'utilisation de cellules souches telles que les CSPi pour fabriquer des cardiomyocytes transplantables nécessite des méthodes permettant de certifier que toutes les cellules sont bien des cardiomyocytes. Si des cellules pluripotentes sont accidentellement transplantées, elles seraient susceptibles de provoquer des tumeurs, de générer des types de cellules indésirables ou de causer d'autres complications.

Si l'on obtient des cardiomyocytes aptes à être transplantés, une complication supplémentaire est celle de s'assurer qu'elles battent au même rythme que les cardiomyocytes d'origine.

Le cœur

Le cœur est le premier organe à se former au cours du développement embryonnaire. Au stade où l'embryon n'est formé que d'un très petit nombre de cellules, chaque cellule peut trouver les éléments nutritifs dont elle a besoin directement dans son environnement. Mais, au fur et à mesure que les cellules se divisent et se multiplient pour former une boule de plus en plus volumineuse, les aliments perdent rapidement la capacité d'atteindre l'ensemble des cellules de manière efficace sans aucune aide. Les cellules produisent également des déchets qu'elles doivent éliminer. Ainsi, le sang et le système circulatoire, actionnés par le cœur, sont le premier système organique à se développer. Ils jouent un rôle essentiel dans le transport des aliments et des déchets dans l'embryon et le maintien en vie de ses cellules.

Tout au long de notre vie, le cœur continue d'effectuer le travail indispensable de pomper le sang dans notre corps. Cette capacité est cependant altérée chez un grand nombre de patients qui souffrent de maladies du cœur. Une fois endommagé, le cœur d'un adulte humain ne peut pas guérir complètement. Ce problème a conduit les scientifiques à chercher des moyens de remplacer les cellules endommagées du cœur. Leur objectif est de trouver une alternative à l'unique thérapie de remplacement disponible aujourd'hui – la transplantation cardiaque.

Au début des années 2000, la recherche a proposé l'hypothèse selon laquelle les cellules de la moelle osseuse pourraient aider à réparer le cœur. Des cellules de moelle osseuse de souris ont été transplantées chez des souris modifiées de façon à faire une crise cardiaque ou infarctus du myocarde. Les résultats ont laissé penser que les cellules de moelle osseuse pouvaient former de nouvelles cellules du muscle cardiaque, appelées cardiomyocytes (résultats qui ont depuis été réfutés). Il n'est donc pas étonnant que cette découverte, en tant que solution nouvelle au vaste problème des maladies cardiaques, ait rapidement mené à la réalisation d'essais cliniques chez l'homme

Les résultats de ces essais cliniques ont été mitigés : certains ont montré de légères améliorations de la fonction cardiaque chez les patients traités avec des cellules de moelle osseuse, tandis que d'autres n'ont rapporté aucune amélioration. Les méthodes utilisées pour mesurer l'efficacité du fonctionnement du cœur différaient d'une étude à l'autre. Si certaines études ont employé des technologies d'imagerie ultramodernes pour déterminer le volume de sang pompé par le cœur, d'autres eu recours à des techniques plus anciennes basées sur la radiologie. Ces dernières peuvent parfois indiquer une augmentation du travail de pompage du cœur alors qu'en réalité celui-ci ne fait que se « raidir ». Dans l'ensemble, même les essais cliniques les plus réussis n'ont pas permis de montrer une amélioration cardiaque supérieure à celle obtenue avec les médicaments existants

La première étude qui a suggéré que des cellules de moelle osseuse de souris pouvaient après transplantation se transformer en cellules musculaires cardiaques (cardiomyocytes)  a depuis été démontré fausse. Cette étude recherchait certain gènes dans les cellules pouvant permettre d'identifier les cardiomyocytes dans le cœur comme étant des cellules que l'on croyait issues des cellules de moelle transplantées. Une étude plus récente, qui a utilisé d'autres gènes pour détecter ces cellules, a cependant donné des résultats différents. Il est désormais bien établi que les cellules de moelle osseuse n'ont pas la capacité de se convertir en cardiomyocytes lorsqu'on les transplante dans le cœur. Au lieu de cela, les cellules de la moelle s'assemblent (fusionnent) avec les cardiomyocytes existants. Les essais cliniques utilisant des cellules de moelle osseuse se poursuivent néanmoins dans l'espoir que ces cellules puissent avoir d'autres effets positifs sur le cœur.

Pendant un certain nombre d'années, les scientifiques ont cru que le cœur adulte n'avait aucune capacité de produire de nouvelles cellules musculaires ou cardiomyocytes. Cet avis a changé depuis les résultats des essais nucléaires menés entre les années 1950 et 1963. Les bombes nucléaires étaient testées au-dessus du sol et leur exploision rejetait dans l'atmosphère un type de carbone radioactif appelé C-14. Les archéologues utilisaient ces informations depuis de nombreuses années pour calculer l'âge de matériaux fossiles d'après leur teneur en C-14. Les biologistes emploient aujourd'hui cette même technique de « datation au carbone » pour déterminer l'âge des cardiomyocytes chez les humains. Ils ont constaté que les cardiomyocytes d'un adulte ont en moyenne six ans de moins que l'individu lui-même, ce qui signifie qu'un organisme adulte doit être capable de fabriquer de nouveaux cardiomyocytes

Malheureusement, la production de nouveaux cardiomyocytes diminue avec l'âge. Dans les premières décennies de notre vie, deux pour cent environ de nos cardiomyocytes sont remplacés chaque année, mais dès que nous approchons 70 ans, à peine un pour cent seulement sont  remplacés. En d'autres termes, la capacité de notre cœur à fabriquer de nouveaux cardiomyocytes à l'âge où nous en avons le plus besoin, par exemple quand nous sommes victimes d'une crise cardiaque, est très limitée.

La découverte que le cœur adulte fabrique de nouveaux cardiomyocytes, bien qu'en très faible proportion, a ouvert un nouveau champ de recherches et donné l'espoir que le cœur endommagé d'un patient puisse s'autoréparer grâce à la production de nouvelles cellules. Les chercheurs essaient de découvrir l'origine des nouveaux cardiomyocytes et de comprendre comment leur production est contrôlée dans un organisme en bonne santé. Plusieurs groupes de recherche ont émis l'hypothèse que les nouveaux cardiomyocytes dérivent des cellules souches cardiaques présentes dans le cœur adulte. Cependant, il n'y a actuellement pas de consensus sur l'identité des cellules souches cardiaques et leur existence n'a pas été confirmée.

Des cardiomyocytes peuvent être produits en laboratoire à partir de cellules souches ne provenant pas du cœur:

  1. Les cellules souches embryonnaires peuvent être utilisées pour produire relativement facilement des cardiomyocytes en laboratoire, même si de nombreux défis demeurent avant de pouvoir utiliser ces cellules chez des patients.
  2. Les chercheurs ont également dérivé des cardiomyocytes à partir de cellules souches induites à la pluripotence (cellules IPS), un type de cellules souches qui peut être créé en laboratoire en reprogrammant des cellules de la peau. Puisque les cellules IPS peuvent être fabriquées à partir de la propre peau d'un patient, les cellules cardiaques qui en sont issues devraient être identiques aux cellules du patient et pouvoir ultérieurement être transplantées chez ce dernier sans entraîner de rejet.

Il reste cependant beaucoup de défis à surmonter. Par exemple, toutes les cellules cardiaques capables de se contracter et translantées dans le coeurs d'un patient doivent pouvoir battre de façon synchrone avec le reste du coeur. En outre, il est primordial de savoir comment obtenir SEULEMENT les bonnes cellules pour la transplantation. Les cellules souches embryonnaires et les cellules IPS sont dites pluripotentes – elles peuvent donner naissance à tous les types cellulaires de l'organisme. Malheureusement, lorsque ces cellules non spécialisées sont transplantées chez un sujet adulte, elles tendent à former des tumeurs. Il est donc très important de pouvoir séparer les cellules souches pluripotentes des cellules spécialisées auxquelles elles peuvent donner naissance, comme les cardiomyocytes. Seuls les cardiomyocytes doivent être transplantés chez le patient. Une stratégie possible pour sélectionner ces cellules est de trouver une combinaison unique de protéines présentes à la surface de ces cellules, de manière similaire à un code-barres. Des méthodes de ce genre permettant de sélectionner un type de cellules particulier de façon précise et fiable font partie des domaines de recherche actuels.

L'avenir nous réserve beaucoup de questions et d'espoirs. Serons-nous capables de stimuler le cœur pour produire un nouveau muscle chez des patients adultes sans avoir à transplanter des cellules ? Pourrons-nous produire des cardiomyocytes en laboratoire et sélectionner des sous-types de cellules spécialisées pour la transplantation, comme par exemple les cellules pacemaker pour fabriquer des stimulateurs biologiques ? Comment sera-t-il possible de modifier ces cellules transplantées pour qu'elles fonctionnent de façon synchrone avec les cellules cardiaques du patient ? Pour répondre à ces questions et mettre au point de nouvelles thérapies, plus de recherche est nécessaire pour comprendre le fonctionnement du cœur et les mécanismes qui contrôlent la génération de nouvelles cellules cardiaques. Des études réalisées chez le poisson zèbre ou zebrafish fournissent par exemple de nouveaux indices : le cœur du poisson zèbre adulte possède une remarquable capacité de régénération (ou réparation). De récentes études ont par ailleurs démontré que le cœur d'un souriceau peut se régénérer, mais qu'il perd cette capacité à mesure que l'animal se développe. Les recherches actuelles étudient le processus de modification de la capacité du cœur à s'autoréparer; mieux le comprendre pourrait permettre de découvrir d'autres moyens de traiter les patients en activant les propres mécanismes de réparation du cœur

Ce type de recherche à visée thérapeutique (thérapies cellulaires ou régénératives) prendra du temps. À plus court terme, les chercheurs espèrent utiliser les cardiomyocytes fabriqués en laboratoire pour tester ou mettre au point de nouveaux médicaments pour le cœur.

Parfois le diamètre des artères qui nourrissent le cœur diminue progressivement au fil du temps par l'accumulation  des matières grasses, ce qui entraîne leur obstruction. La quantité de sang qui peut circuler dans les artères et parvenir au cœur est ainsi réduite. Comme le sang transporte l'oxygène, le cœur ne reçoit plus la quantité d'oxygène dont il a besoin. Les maladies chroniques conduisent souvent à des crises cardiaques, quand un caillot de sang se forme à l'endroit où l'artère est rétréci.

Un infarctus du myocarde aigu (crise cardiaque) se produit quand une région du muscle cardiaque meurt ou est endommagée à cause d'un apport insuffisant en oxygène. Un caillot sanguin se forme dans l'une des artères coronaires (les vaisseaux sanguins qui transportent le sang au cœur). Ce caillot empêche le sang, et par conséquent l'oxygène, d'atteindre les cellules cardiaques dans cette région, ce qui entraîne leur mort.

Jusqu’à ces dernières années, les scientifiques pensaient qu’il était impossible de réparer un cœur endommagé. Il y a un peu plus de trois ans, la découverte des cellules souches cardiaques a créée de nouvelles perspectives basées sur l’utilisation des cellules souches pour réparer des cœurs endommagés suite à des crises cardiaques (infarctus du myocarde aigu) ou à des maladies chroniques (maladies artérielles coronariennes chroniques).

Plusieurs études sur les maladies cardiaques utilisant des modèles animaux suggèrent que les cellules souches de la moelle osseuse transplantées dans des cœurs endommagés peuvent, en effet, réparer partiellement ces cœurs. De ce fait, il existe actuellement de nombreux essais cliniques de greffe de moelle osseuse qui sont en cours pour le traitement des maladies cardiaques, particulièrement celles provoquées par des crises cardiaques (infarctus du myocarde aigu).

De manière générale, dans le cadre de ces essais, des patients ayant subit une crise cardiaque reçoivent des préparations de cellules souches provenant de leur propre moelle osseuse; celles-ci sont appelées greffes autologues. Ces essais ont montré que ce traitement est sans danger et apporte certaines améliorations à la fonction cardiaque. Cependant, de nombreux scientifiques pensent que ces résultats ne sont pas reproductibles et que de nombreuses questions subsistent quant à leur pertinence clinique et leurs effets à long terme. Par conséquent, les scientifiques estiment que la poursuite de la recherche, en utilisant des modèles animaux et des cellules cultivées en laboratoire, est nécessaire pour avancer au niveau des essais cliniques.

Certaines questions que les scientifiques se posent consistent à essayer de comprendre quel type exacte de cellules au sein de la moelle osseuse (ou dans le sang) apporte un effet bénéfique sur le cœur endommagé. Les scientifiques étudient aussi si les cellules souches de la moelle osseuse deviennent de nouvelles cellules du muscle cardiaque  et/ou des cellules des vaisseaux sanguins, si elles empêchent les cellules cardiaques existantes de mourir ou si elles libèrent des substances qui stimulent les cellules souches cardiaques à se diviser pour remplacer les cellules mortes.

Cette fiche info a été créée par Stefan Jovinge, coordonnateur du projet EC financé par CardioCell.

Images de cellules par Stefan Jovinge. Image principale d'un cœur humain par Gordon Museum/Images de Wellcome. Photo d'essai nucléaire offerte gracieusement par la National Nuclear Security Administration / Nevada Site Office.


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