Il cuore: il nostro primo organo

Circa 7 milioni di persone nel mondo hanno un attacco cardiaco ogni anno, e le malattie cardiache sono la maggiore causa di morte in Europa. Un attacco cardiaco grave lascia un danno permanente che il corpo non è in grado di riparare completamente. Perché il cuore non si può auto-curare, mentre altre parti del corpo come la pelle o il sangue sono continuamente rinnovate e riparate? Possono forse le cellule staminali indicarci nuovi modi per guarire un cuore infranto?

Gli attacchi cardiaci causano danni al cuore che non vengono mai completamente riparati.

A differenza di quanto si credeva in passato, la ricerca dimostra che le cellule del muscolo cardiaco (cardiomiociti) vengono lentamente generate e sostituite durante tutto l’arco della nostra esistenza. Questo processo rallenta con l'invecchiamento ed è decisamente troppo lento per riparare i danni causati da un attacco cardiaco.

I ricercatori possono generare cardiomiociti e cellule pacemaker in laboratorio utilizzando cellule staminali embrionali e cellule staminali pluripotenti indotte SCPi (o iPSC in inglese). Sebbene le speranze di utilizzare le cellule staminali per riparare i danni cardiaci siano concrete, attualmente non sono disponibili trattamenti comprovati che consentano di ottenere risultati apprezzabili.

Non è noto come vengano generati i nuovi cardiomiociti. Alcuni ricercatori hanno suggerito che possano esistere cellule staminali cardiache, ma occorrono più dati per confermare questa ipotesi.

Sarebbe importante capire anche come si rigenera il cuore negli altri animali, in quanto questo meccanismo potrebbe portare a scoperte in grado di “sbloccare” la capacità di autoripararsi del cuore umano.

Alcune ricerche in corso puntano a trovare modi per stimolare le cellule del cuore a moltiplicarsi e a riparare in modo naturale i danni del cuore e si stanno conducendo degli studi per creare in laboratorio cardiomiociti che siano uniformi, prevedibili e sicuri per l'uso nei trapianti.

I trattamenti medici di tipo cardiologico comportano rischi significativi perché il cuore è un organo critico per la vita. L'uso di cellule staminali pluripotenti, quali appunto le SCPi, per generare cardiomiociti da trapianto richiede metodi che consentano di accertare che tutte le cellule siano veramente cardiomiociti. Se delle cellule pluripotenti dovessero essere accidentalmente trapiantate, esse potrebbero dare origine a tumori maligni, tipi di cellule indesiderati o altre complicazioni.

Se invece i cardiomiociti per il trapianto vengono generati correttamente, il problema da considerare è che il loro battito deve essere sincronizzato con quello dei cardiomiociti nativi del cuore.

Il cuore

Il cuore è il primo organo che si forma durante lo sviluppo del corpo. Quando un embrione è costituito ancora da  solo poche cellule, ogni cellula può ottenere i nutrienti necessari direttamente dal proprio esterno. Ma, a mano a mano che le cellule si dividono e moltiplicano per formare una sfera crescente, diventa presto impossibile per i nutrienti raggiungere tutte le cellule efficacemente senza aiuto. Le cellule devono inoltre disfarsi dei rifiuti che producono. Quindi, il sangue, il sistema circolatorio e la spinta fornita dal cuore formano insieme il primo apparato che si sviluppa. Sono essenziali per far circolare i nutrienti e i rifiuti nell’embrione e mantenere vive le sue cellule.

Per tutta la nostra vita, il cuore continua a svolgere il vitale lavoro di pompare il sangue attraverso tutto il corpo. Ma un gran numero di pazienti soffre di malattie che impediscono al cuore di svolgere il proprio compito. Una volta danneggiato, il cuore umano adulto non è in grado di guarire completamente. Questo ha portato gli scienziati a cercare modi per rimpiazzare le cellule cardiache danneggiate. Stanno cercando alternative al trapianto di cuore – l’unica terapia sostitutiva attualmente disponibile per le malattie cardiache.

Nei primi anni del 2000 lo stato della ricerca suggeriva che le cellule del midollo osseo potessero aiutare a riparare il cuore. Cellule del midollo osseo di topo furono trapiantate in topi ai quali era stato indotto un attacco di cuore, ovvero un infarto del miocardio. I risultati suggerivano che le cellule del midollo osseo potessero formare nuove cellule del muscolo cardiaco dette cardiomiociti (da allora, questo fatto è stato dimostrato essere sbagliato). Ovviamente, poichè questi risultati rappresentavano una possibile soluzione all’enorme problema delle malattie cardiache, questi risultati preliminari furono rapidamente trasportati in trial clinici negli umani.

I risultati di questi trial clinici sono stati misti: alcuni pazienti che hanno ricevuto cellule di midollo osseo hanno mostrato moderati miglioramenti, mentre altri nessuno. Inoltre, le metodologie per misurare il corretto funzionamento del cuore erano differenti nei diversi studi. Mentre alcuni studi hanno usato tecnologie di immagine all’avanguardia per misurare quanto sangue il cuore stia pompando, altri hanno usato tecnologie di immagine “vecchio stile” basate sulla radiologia. Queste tecniche radiologiche più vecchie possono mostrare a volte un aumento di pulsazioni del cuore, anche se in effetti il cuore semplicemente si irrigidisce. Complessivamente, anche i trial clinici più efficaci non sono riusciti a mostrare miglioramenti nel cuore che siano più efficaci delle medicine già disponibili.

I primi risultati della ricerca che suggerivano che le cellule di midollo osseo di topo potessero trasformarsi in cellule del muscolo cardiaco (cardiomiociti) dopo il trapianto si sono rivelati errati. Lo studio cercava alcuni geni nelle cellule che identificassero i cardiomiociti nel cuore, supponendo che questi derivassero dalle cellule di midollo trapiantate. Tuttavia, studi più recenti usando geni diversi per identificare le cellule hanno prodotto risultati differenti. È adesso ben chiaro che le cellule del midollo osseo non hanno la capacità di convertirsi in cardiomiociti quando vengono trapiantati nel cuore. Invece, le cellule del midollo si combinano (fondendosi) con i cardiomiociti già esistenti nel cuore. Studi clinici che usano cellule del midollo osseo sono comunque ancora in atto, con la speranza che queste cellule possano avere altri effetti positivi sul cuore.

Per un po’ di tempo, gli scienziati hanno creduto che il cuore adulto non avesse la capacità di produrre nuove cellule del muscolo cardiaco – o cardiomiociti. I test per le bombe nucleari hanno dato opportunità di rivedere questa ipotesi. Alcune bombe nucleari furono testate sul terreno dagli anni 1950 fino al 1963. Le esplosioni delle bombe hanno caricato l’atmosfera con un tipo di carbonio radioattivo detto C-14. È da molti anni che gli archeologi usano queste informazioni per calcolare l’età dei materiali fossili basandosi sulla quantità di C-14 che essi contengono. I biologi hanno adesso usato la stessa tecnica della datazione al radiocarbonio per esaminare l’età dei cardiomiociti nei cuori di pazienti viventi. Hanno scoperto che, in media, i cardiomiociti in un individuo adulto umano sono sei anni più giovani degli individui stessi. Questo significa che i nostri corpi devono star producendo nuovi cardiomiociti.

Sfortunatamente, la produzione di nuovi cardiomiociti da parte del corpo diminuisce con l’età. Nei primi decenni della nostra vita, circa il 2% dei nostri cardiomiociti viene rimpiazzato ogni anno, ma al momento in cui arriviamo ai nostri 70 anni, solo una frazione dell’1% delle cellule viene rimpiazzata. In altre parole, la capacità del nostro cuore di produrre nuovi cardiomiociti, ad esempio quando abbiamo un attacco cardiaco, è molto limitata.

La scoperta che il cuore adulto produce nuovi cardiomiociti, anche se a un tasso molto basso, ha aperto un nuovo campo di ricerca e generato nuova speranza che un giorno si possa indurre il cuore danneggiato di un paziente a generare nuove cellule per ripararsi. I ricercatori stanno cercando di scoprire da dove vengano i nuovi cardiomiociti, e di capire come negli individui sani sia controllata la produzione di queste nuove cellule. Molti gruppi di ricerca sostengono che possano esistere delle cellule staminali cardiache nel cuore adulto che producono i nuovi cardiomiociti. Ciononostante, gli scienziati non riescono ancora a trovarsi d’accordo sull’identità delle cellule staminali cardiache, e la loro esistenza non è ancora stata confermata.

I cardiomiociti possono essere generati in laboratorio da cellule staminali che non si trovano nel cuore:

  1. Cellule embrionali staminali possono essere usate per produrre cardiomiociti abbastanza facilmente in laboratorio, nonostante molti ostacoli ancora impediscono l’uso di queste cellule nei pazienti.
  2. I ricercatori hanno anche prodotto cardiomiociti da cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS), un tipo di cellula staminale che può essere generata in laboratorio riprogrammando cellule della pelle. Dato che le cellule iPS possono essere prodotte dalla pelle del paziente stesso, è possibile che in futuro si potrà produrre cellule cardiache identiche a quelle del paziente stesso, e che non sarebbero rigettate in caso di trapianto.

Ciononostante, ci sono ancora molti ostacoli da superare. Ad esempio, qualsiasi cellula cardiaca trapiantata nel cuore di un paziente dovrebbe battere allo stesso ritmo del resto del cuore. È inoltre vitale imparare come ottenere SOLO le cellule adatte per il trapianto. Sia le cellule embrioniche staminali che le cellule iPS sono conosciute come pluripotenti – possono produrre tutti i tipi di cellule del corpo. Sfortunatamente, quando queste cellule non-specializzate sono trapiantate in individui adulti, tendono a formare tumori. È quindi importante poter separare le cellule pluripotenti staminali dalle cellule specializzate che esse possono produrre, come i cardiomiociti, che sono gli unici a dover essere trapiantati nel paziente. Una strategia che può essere usata per selezionare i cardiomiociti è di identificare una combinazione unica di proteine che si trova sempre sulla superficie delle cellule, proprio come uno specifico codice a bare. Metodi come questo per selezionare un tipo particolare di cellula in maniera accurata e affidabile sono una area di ricerca attuale.

Il futuro ha molte domande e molte speranze. Saremo capaci di stimolare il cuore a generare nuove cellule nei pazienti senza trapiantarle? Saremo in grado di produrre cardiomiociti in laboratorio e selezionare sottotipi specifici per il trapianto, ad esempio cellule pacemaker per produrre pacemakers biologici? Come potrebbero queste cellule essere indirizzate a funzionare all’unisono col cuore del paziente?
Per rispondere a queste domande e sviluppare nuove terapie, è necessaria più ricerca per comprendere il cuore e i meccanismi che controllano la produzione di nuove cellule. Per esempio, studi nei pesci zebra stanno portando nuovi indizi: il cuore di pesci zebra adulti ha una capacità notevole di rigenerarsi (o ripararsi). Studi recenti hanno inoltre dimostrato che i cuori di topi appena nati possono rigenerarsi, ma perdono questa abilità quando il topo cresce. Attualmente, alcuni studi stanno studiando come avvenga questo cambiamento nella abilità del cuore di ripararsi: una comprensione migliore di questo processo potrebbe aprire la strada a nuove possibilità per trattare i pazienti accendendo i meccanismi di riparazione propri del cuore.

Questo tipo di lavoro – generare nuove terapie basate sulle cellule o sulla rigenerazione – richiederà del tempo. Nel breve termine, i ricercatori sperano di usare i cardiomiociti cresciuti in laboratorio per testare o identificare nuovi farmaci per il cuore.

A volte le arterie che irrorano il cuore si ostruiscono gradualmente nel tempo a causa del progressivo ispessimento di una placca aterosclerotica (costituita da materiale lipidico). In questo modo, la quantità di sangue che scorre attraverso l’arteria e che raggiunge il cuore, diminuisce progressivamente. Poiché il sangue trasporta l’ossigeno, il cuore non ne riceve più un apporto adeguato. Questa malattia cronica spesso porta quindi all’infarto cardiaco qualora si formi un coagulo a livello della parziale ostruzione dell’arteria (cioè a livello della placca aterosclerotica)ostruendola così completamente.

Un infarto acuto del miocardio (infarto cardiaco) si verifica quando una regione del cuore muore o viene danneggiata a causa di un inadeguato apporto di ossigeno. Questo accade quando si forma un trombo in un'arteria coronaria (vasi sanguigni che irrorano il cuore). Tale trombo causa l'ostruzione dell'arteria impedendo al sangue, e di conseguenza all'ossigeno, di raggiungere le cellule cardiache dell'area colpita causandone la morte.

Fino a pochi anni fa gli scienziati pensavano fosse impossibile riparare un cuore infartuato. La scoperta delle cellule staminali cardiache, avvenuta circa tre anni fa, ha reso possibile lo sviluppo di nuove possibilità di cura basate sull'utilizzo di queste cellule per riparare i cuori colpiti da infarto del miocardio acuto o cronico.

Diversi studi condotti su modelli animali di infarto del miocardio suggeriscono che il trapianto di cellule staminali del midollo osseo nel cuore infartuato possono curare, anche se parzialmente, questi cuori malati. Tutto ciò ha portato a numerose sperimentazioni cliniche di trapianto di midollo osseo in cuori di pazienti infartuati, in particolar modo colpiti da infarto acuto del miocardio.

In generale, nell'ambito di queste sperimentazioni cliniche, i pazienti che sono stati colpiti da infarto ricevono infusioni intracardiache di sospensioni delle cellule staminali estratte dal proprio midollo osseo - si parla infatti di trapianti autologhi. Queste sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che tale trattamento non è nocivo e può apportare qualche piccolo miglioramento della funzione cardiaca. Tuttavia, molti scienziati pensano che questi risultati clinici non siano così riproducibili e che l'effettiva rilevanza clinica, nonchè la persistenza degli effetti benefici, siano ancora da dimostrare a fondo. Numerosi ricercatori ritengono quindi necessario approfondire ulteriormente questi aspetti, utilizzando modelli animali e cellule coltivate in laboratorio, per ottenere effettivi miglioramenti nella sperimentazione sull'uomo.

Gli aspetti che gli scienziati stanno cercando di approfondire includono la comprensione di quale sia esattamente il tipo di cellula contenuta nel midollo osseo (o nel sangue) a cui imputare gli effetti benefici sul cuore infartuato. Inoltre, i ricercatori stanno analizzando quale sia il destino delle cellule trapiantate. Resta infatti ancora da stabilire quale sia il meccanismo d'azione: le cellule staminali del midollo osseo producono nuove cellule cardiache e/o nuovi vasi sanguigni? Prevengono la morte del tessuto miocardico o rilasciano sostanze che stimolano le cellule cardiache sane a dividersi e quindi sostituire quelle morte?

Questa scheda informativa è stata creata da Stefan Jovinge, coordinatore del progetto CardioCell, fondato da EC.

Tradotto in italiano da Benedetta Carbone.

Le immagini cellulari sono state fornite da Stefan Jovinge. L’immagine di copertina di un cuore umano è stata fornita dal Gordon Museum/Wellcome Images. La foto del test nucleare è fornita da National Nuclear Security Administration / Nevada Site Office.


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